авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Астрологический Прогноз на год: карьера, финансы, личная жизнь


Pages:   || 2 |

Никишин алексей геннадиевич клинико-прогностическое значение оптимизации антитромботической терапии острого инфаркта миокарда в группах высокого риска

-- [ Страница 1 ] --
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН РЕСПУБЛИКАНСКИЙ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ ЦЕНТР КАРДИОЛОГИИ

На правах рукописи

УДК: 616.12-005.4-084-085.273. 53 НИКИШИН АЛЕКСЕЙ ГЕННАДИЕВИЧ КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПТИМИЗАЦИИ АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА В ГРУППАХ ВЫСОКОГО РИСКА 14.00.06 – КАРДИОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ТАШКЕНТ – 2012

Работа выполнена в Республиканском специализированном центре кардиологии МЗ РУз

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Курбанов Равшанбек Давлатович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор АБДУЛЛАЕВ Темур Атаназарович доктор медицинских наук, профессор РАХИМОВ Шухрат Маликович доктор медицинских наук, профессор МИРРАХИМОВ Эркин Мирсаидович

Ведущая организация: Российский университет дружбы народов

Защита состоится «_»2012 г в _ часов на заседании Специализированного совета Д.087.21.01 при Республиканском специализиро ванном центре кардиологии по адресу 100052, ул. Осие.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Республиканского специали зированного центра кардиологии МЗ РУз

Автореферат разослан «»_2012г.

Ученый секретарь специализированного совета д.м.н. Хамиддулаева Г.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность работы. Развитие медицинской науки за последние десяти летия вывело кардиологию на уровень так называемой «медицины основанной на доказательствах». На этой базе созданы международные руководства (AndersonJ.,2007, BraunwaldE.,2002, Bassand J. 2007), которые периодически об новляются и являются единым «стандартом» оказания помощи. Вместе с тем в по следние годы накапливаются данные о региональных особенностях течения и прогноза ОИМ (Enas E.,1997, A. Fox. 2002, Jiang Shi-liang, 2006., Milan Gupta, 2002, Garcia-Castillo A. 2005). Следующей современной тенденцией является большая индивидуализация терапевтических подходов, в так называемых суб группах больных. Накапливаются данные о различном ответе на терапию, прогно стических отличиях разных категорий пациентов в пределах одной патологии (Giugliano R., 2001, HaywardC.,2006). Прежде всего, изучаются такие субгруппы как больные пожилого возраста, женщины, больные с сахарным диабетом, и со путствующим поражением почек. Об этом говорит то, что в большинство шкал по риск-стратификации ОКС, в т.ч. TIMI и GRACE (Antman et al. 2000, Eagle K.et al.,2002) учитываются именно эти субгруппы.

Степень изученности проблемы. Очень актуальной проблемой неотложной кардиологии региона является изучение эффективности антиагрегантных и антикоа гулянтных препаратов. Большая часть выводов и рекомендаций по антикоагулянт ным препаратам основана на результатах исследований конца 90-х годов, когда в ба зовую терапию еще не входили препараты с ранней эффективностью: клопидогрель и статины (Oler, 1996,TheGUSTO Angiographic Investigators 1993;

Mahaffey et al 1996). С начала 2000-х годов быстрыми темпами начала развиваться инвазивная кар диология и на этом фоне главным требованием к антикоагулянтам стала безопас ность (Granger et al 1998. Таким образом, категория больных, которым не проводи лась ранняя реваскуляризация, но которым необходима активная антикоагулянтная терапия на фоне клопидогреля, аспирина, статинов, осталась малоизученной. Между тем, именно данная категория больных является в нашем регионе самой многочис ленной. Несомненно, проведение активной антитромботической терапии создает во просы риска кровотечений, но собственный опыт наблюдения за больными ОИМ на протяжении 15 лет, показывает довольно низкую частоту больших кровотечений.

Это позволяет предположить, что проведение у больных ОИМ более агрессивной антитромботической терапии даст большую клиническую эффективность при допус тимом уровне риска. В связи с вышеизложенным представляется актуальным изуче ние особенностей клинических госпитальных исходов ИМ в субгруппах, и эффек тивности антитромботической терапии с применением тромболитиков, двойной ан тиагрегантной терапии и разработанных схем антикоагулянтной терапии в субгруп пах в сравнительном аспекте.

Связь диссертационной работы с тематическими планами НИР.

Диссертационная работа проводилась в связи с тематическими планами НИР по контракту N–14.3.24.«Сравнительная клинико-гемодинамическая и анти аритмическая эффективность некоторых медикаментозных патогенетических пу тей ограничения зон ишемии и некроза у больных в острой стадии инфаркта мио карда»,контракту И-2075«Оптимизация догоспитального этапа ведения больных острым инфарктом миокарда в условиях крупных городов Узбекистана», контрак ту ГКНТИД-СС-16.7 “Внедрение новых технологий лечения острого инфаркта миокарда и оптимизация профилактики внезапной смерти на основе риск стратификации”, контракту ИТСС-17-3 «Оптимизация методов диагностики и вы бора медикаментозной терапии для профилактики ишемических осложнений ост рого инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом», проекту «ACCORS UZ»(“Evaluation of compliance with existing guidelines in patients with ACute CORoronary Syndromes –in UZbekistan”-“Оценка приверженности к современным стандартам лечения больных с Острым Коронарным Синдромом в Узбекистане”) Цель исследования. Оптимизация выявления групп высокого риска госпи тальных осложнений инфаркта миокарда и выбора антитромботической терапии.



Задачи исследования.

Выявление региональных особенностей госпитальных исходов острого ин фаркта миокарда по данным исследованной когорты в сравнении с международ ными данными.

1. Сравнение госпитальных исходов ОИМ в изучаемых субгруппах боль ных по «жестким точкам»: летальности, реинфарктов, ОНМК/ТИА, кровотечений, комбинированным точкам (смерть+реинфаркт +кровотечение) и по суррогатным точкам: развитие ХСН, НРС, необходимость интенсификации лечения с целью выявления групп высокого риска 2. Выявление особенностей клиники, анамнестических данных, догоспи тального и госпитального ведения острого инфаркта миокарда у больных в изу чаемых субгруппах.

3. Выявление особенностей лабораторно-инструментальной диагностики ОИМ в изучаемых субгруппах в сравнительном аспекте.

4. Оценка эффективности тромболитической терапии стрептокиназой в субгруппах исследования и прогноза в течение 12 месяцев.

5. Оценка эффективности двойной антитромбоцитарной терапии, а также оценка влияния приверженности ей в субгруппах исследования на прогноз в тече ние 12 месяцев.

6. Оценка клинической эффективности, безопасности и влияния на показа тели коагулограммы в субгруппах различных схем антикоагулянтной терапии ОИМ, в том числе вес-дозируемой схемы гепаринотерапии.

Объект и предмет исследования. Больные острым инфарктом миокарда обоего пола без учета возраста и типа инфаркта миокарда.

Методы исследований. Клиническое наблюдение, электрокардиография в 12 отведениях, эхокардиография, холтеровское 24 часовое наблюдение, коронаро ангиогафическое исследование, липидограммы, воспалительные маркеры, показа тели коагулограммы, динамика активированного частичного тромбопластинового времени.

Гипотеза исследования. Течение острого инфаркта миокарда и госпиталь ный прогноз больных зависят от ряда региональных особенностей. Патология по чек является мощным независимым предиктором неблагоприятного госпитально го прогноза. Изученная когорта больных ОИМ имеет более низкий риск больших кровотечений по сравнению с международными данными.В изученной когорте двойная антитромбоцитарная терапия вносит больший вклад в улучшение прогно за по сравнению с международными данными. Вес-зависимый режим дозирования нефракционированного гепарина более эффективен, чем режим рекомендованный в современных руководствах и столь же безопасен.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Исследованная когорта по сравнению с международными данными характе ризуется относительно низкой госпитальной летальностью (5,43%) и частотой кровотечений, сопоставимым с международными данными уровнем развития реинфарктов и высокой частотой развития ранней постинфарктной стенокар дии. Отличительной особенностью исследованной когорты является высокая частота развития хронической сердечной недостаточности.

2. Ключевой проблемой эффективности терапии ОИМ в регионе является от сроченное начало терапии вследствие чего реваскуляризационную получают менее 10% нуждающихся больных и это количество не влияет на показатели выживаемости. Отсроченное поступление больных определяет иной патомор фологический статус больного по сравнению с больными, включаемыми в международные исследования, заключающийся в увеличении воспалительных и прокоагулянтных реакций.

3. Поражение почек, соответствующее хронической болезни почек, начиная с умеренной степени, при СКФ менее 60 мл/мин/1,73м2 является более значи мым предиктором неблагоприятного госпитального прогноза ИМ (смерти, развития реинфаркта и хронической сердечной недостаточности, ОНМК), чем общепризнанный фактор риска – возраст и сахарный диабет. Значимость са харного диабета и женского пола, по данным исследования, повышается при присоединении фактора возраста и патологии почек.

4. Пациенты с хронической болезнью почек средней степени не продемонст рировали высокого риска кровотечений и она отличается от средних междуна родных данных. Все изучаемые субгруппы оказались мощными предикторами развития ОНМК (по данным ретроспективного исследования) по сравнению с мужчинами младше 65 лет без диабета и патологии почек. У всех субгрупп были высокий риск развития хронической сердечной недостаточности.

5. Частота применения базовых препаратов была сходной с международными данными и существенных перспектив в кардинальном изменении ситуации в этом направлении практически нет, однако наблюдается значимое отхождение от международных стандартов по антикоагулянтной терапии.

6. Достоверно продемонстрирована роль воспалительной реакции в патогенезе ОИМ у больных изучаемых субгрупп, особенно субгруппы патологии почек, по сравнению с контролем. По данным коронарографии субгруппы почек и пожилых больных значимо отличаются от всех остальных субгрупп по со стоянию эндотелия коронарных сосудов. Исходя из полученных данных ре зультатов, можно предположить, что состояние эндотелия коронарных сосу дов может быть связано с риском неблагоприятных госпитальных исходов.

7. Наиболее значимым эффектом на выживаемость оказывает двойная анти тромбоцитарная терапия (клопидогрель+аспирин), начатая в первые 12 часов ОИМ, она дает как снижение общей смертности, так и частоты развития реин фаркта и РПС, включая субгруппы высокого риска и при этом не выявлено на растания частоты кровотечений.6 и 12 месячное наблюдение убедительно продемонстрировало значение комплайенса к приему клопидогреля на частоту сердечно-сосудистых событий.

8. Как показывает анализ изученной в нашем исследовании когорты больных риск кровотечения (особенно больших по классификации TIMI) значительно меньше, чем в западных исследованиях, в том числе и для субгрупп «высокого риска кровотечений», поэтому предлагаемые «безопасные» схемы дозирования НФГ могут быть заменены на более агрессивные и длительные. Нефракциони рованный гепарин применяемый на протяжении 6-7 суток возможно реализует свой положительный потенциал, не только за счет антикоагулянтного эффекта, но и за счет плейотропных эффектов, особенно противовоспалительного дейст вия, что особенно необходимо у больных в пожилом возрасте и при патологии почек. Применение вес-зависимой дозировки инфузии нефракционированного гепарина с переходом на 4 суток подкожного введения в дозе 30000ЕД без ог раничения максимальной дозы и допуском уровня АЧТВ выше 2-2,5 кратного повышения дает клинические преимущества по сравнению с повсеместно при меняемыми в регионе схемами (НФГ 20-30000ЕД\сут подкожно в течение 6 су ток или НМГ 6000-8000aXa ЕД подкожно). С помощью предложенной нами схемы терапии НФГ удается добиться лучшего контроля коагуляции, чем при использовании рекомендованной в современных руководствах международной методики дозирования НФГ Научная новизна. Впервые на большом количестве пациентов острым ин фарктом миокарда из различных стационаров республики проанализированы ос новные региональные особенности клинических госпитальных исходов, а также клинического течения, госпитального ведения в субгруппах высокого риска: у женщин, у пациентов от 65 лет и старше, при сопутствующей патологии почек, при сопутствующем сахарном диабете. Созданная база данных на 1100 пациентов позволила статистически грамотно проанализировать исходы ОИМ в течение гос питального периода.

Впервые проведен анализ особенностей клинического анализа крови, био химических показателей, коагулограммы, воспалительных маркеров в изучаемых субгруппах в сравнительном аспекте, кроме того особенностей ЭКГ в 12 отведе ниях, внутрисердечной гемодинамики, холтеровского ЭКГ мониторирования, ко ронароангиографии в изучаемых субгруппах в сравнительном аспекте.

Впервые проведен анализ субгрупп по эффективности и безопасности тром болитической терапии стрептокиназой (Белмедпрепараты), в том числе в зависи мости от антитромбоцитарной терапии.

Впервые в республике проведен анализ субгрупп по эффективности двойной антитромбоцитарной терапии и прогнозу в течение 12 месяцев, а также оценка приверженности двойной антитромбоцитарной терапии в субгруппах исследова ния в течение 12 месяцев.

Впервые на основании клинико-лабораторных данных изучены в сравни тельном аспекте эффективность различных стратегий антикоагулянтной терапии, на фоне двойной антиагрегантной терапии у больных ОИМ с отсроченной госпи тализацией в т.ч., наиболее широко распространенной в клиниках Узбекиста на:20 000 ЕД\сут нефракционированного гепарина подкожно или эноксапарина 0,4-2раза в день подкожно. Эффективность этих стратегий сравнена с междуна родными принятыми стратегиями гепаринотерапии.

Впервые разработана и изучена схема гепаринотерапии с 48 часовой инфу зией, дозированной по весу с большим коридором допустимых значений активи рованного частичного тромбопластинового времени и переходом на 4 суточный режим подкожного применения в дозе 30000ЕД\сут.Оценена клиническая эффек тивность этой схемы, а также ее безопасность. Впервые проанализированы отли чительные особенности коагулограммы, в частности динамика АЧТВ на фоне раз личных доз гепарина в группах риска. Впервые в региональной кардиологии при менены методы современной статистической обработки, применяемые в совре менных клинических исследованиях (отношение шансов, 95% доверительный ин тервал, снижение относительного и абсолютного риска, NNT, построение кривых Каплана-Мейера) Научная и практическая значимость результатов исследования.

Данная работа является важным практическим шагом к реализации в регио не масштабных клинических исследований с формированием баз данных, обра ботки полученного материала, привлечением в исследование нескольких центров в т. ч. региональных для создания объективной картины состояния проблемы ост рого инфаркта миокарда в Узбекистане. Данные, представленные в работе позво ляют с некоторыми допущениями оценить региональные особенности диагности ки, профилактики, терапии, клинического прогноза больных ОИМ для формиро вания собственных максимально приближенных к реальной практике националь ных руководств по ведению больных ОИМ. Полученные данные продемонстри ровали необходимость выделения групп риска неблагоприятных исходов ОИМ на госпитальном этапе и основные пути улучшения прогноза. Показана настоятель ная необходимость проведения крупномасштабных программ по сокращению срока обращения больного ОИМ за помощью и улучшению других временных ха рактеристик. Созданы конкретные алгоритмы антитромботической терапии у больных изучаемых субгрупп с применением двойной антитромбоцитарной тера пии с обязательным 12 месячным контролем приверженности, применением более агрессивной методики терапии нефракционированным гепарином у больных гос питализированных позднее 6 часов и не получивших реперфузионные процедуры либо низкомолекулярным гепарином, дозированным только по весу.

Реализация результатов. Результаты исследования реализованы в работе реанимационного отделения и отделения неотложной кардиологии РСЦК МЗ РУз, внедрены в работу Наманганского кардиодиспансера, Бухарского кардиодиспан сера, Жиззакского кардиодиспансера, клиники 2 ТашГосМИ, Наманганского фи лиала РНЦЭМП Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуж дены на I Международный конгресс кардиологов турко-язычных стран г.Бишкек, 1998г, Всероссийской конференции «Профилактическая кардиология» Москва 22 24 марта 2000, II Международный конгресс кардиологов СНГ. г. Бишкек, II Меж дународный конгресс кардиологов турко-язычных стран. Анталия, 2000г, II Рос сийского национального конгресса кардиологов. 2002г., Съезде кардиологов СНГ Ташкент, 2005, Российского национального конгресса кардиологов «От диспансе ризации к высоким технологиям» 2005, I Евразийского конгресса кардиологов и III национального конгресса кардиологов Казахстана, 2009., Конгрессе «Кардио логия на перекрестке наук» совместно с XVII научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» Тюмень 2010г, Всемирном конгрессе кар диологов 2010г Китай, Acute Cardiac Care 2010 Дания, 7thTurkic WorldCardiology Congress 2010, Международной конференции «современная кардиология: эра ин новаций» РАМН СО Россия. Томск 2010г, Российском национальном конгрессе кардиологов 2010. Москва, Всероссийской конференции «Неотложная кардиоло гия 2010» Москва2010, 14th Congress of the International Society for Holter and Non invasive Electrocardiology (ISHNE). Moscow 2011, Конгрессе «Кардиология на пе рекрёстке наук». Тюмень, 2011, EHRA Europace 2011Madrid, Spain Опубликованность результатов. По материалам диссертации опубликова но 103 работ, в том числе 46 журнальная статья,47 тезисов и 12 методических по собий и информационных писем.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на страницах. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и мето дов исследования, главы собственных результатов исследований, обсуждения по лученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Иллюстрирована 92таблицами и 18 рисунками. Список использованной литературы включает русскоязычных и иностранных источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Глава 1. Посвящена анализу современной литературы о региональных осо бенностях клиники, ведения и исходов острого инфаркта миокарда. Также пред ставлены современные литературные данные по анализу особенностей ИМ в суб группах исследования: у пожилых больных, женщин, у больных с сахарным диа бетом и при патологии почек. Проанализированы особенности антитромботиче ской терапии в субгруппах. Кроме того, представлены данные по существующим проблемам антикоагулянтной и антиагрегантной терапии у больных ОИМ.

Глава 2 Материалы и методы.

Первая часть исследования. Для изучения госпитальных исходов и осо бенностей течения ОИМ в субгруппах проведено ретроспективное обсервацион ное когортное исследование, в которое на первом этапе включено 829 больных с верифицированным диагнозом«Острый инфаркт миокарда».В соответствии с про токолом исследования общая группа разделена на 4 субгрупп:

1 субгруппа (n=298) – больные ОИМ пожилого возраста (СГ«Пожилые»).

Включались больные ОИМ обоего пола в возрасте 65 лет и старше.

2 субгруппа (n=235) - больные ОИМ с сахарным диабетом 2 типа (СГ «Диа бет»), верифицированным на стационарном этапе. Критерием включения в суб группу было наличие СД в анамнезе, гипергликемия натощак более 6 ммоль\л при повторных заборах крови, уровень гликированного гемоглобина более 6%, диаг ноз верифицированный эндокринологом.





3 субгруппа (n=249) -больные ОИМ женского пола (СГ«Женщины»).

4 субгруппа (n=223) – больные ОИМ с хронической болезнью почек (ХБП) средней степени (СГ «Почки») при СКФ 60 мл мин-1 на 1.73 м2. по классифика ции K/DOQI3 стадия – нарушение почечной функции средней степени (60- мл/мин/1,73м2), СКФ рассчитывается по формулам Cockcroft-Gault [CockcroftD., 1976].Протокол первой части исследования представлен на рисунке 1.

Рис. 1. Схема первой части исследования (ретроспективное исследование) Вторая часть исследования представляла открытое проспективное рандо мизированное клиническое исследование.

Исследование тромболитической терапии в субгруппах. Общее количество больных составило 148 человек. Всем больным проводилась тромболитическая терапия с применением стрептокиназы (производство РУП «Белмедпрепараты») в дозе 1,5млн. ЕД., вводившихся по схеме: 1,5млн. ЕД препарата растворяли в 250мл физиологического р-ра, вводили внутривенно инфузией в течение 60мин.

В этойкогорте проводился анализ субгрупп по исходам ОИМ.

Исследование эффективности различных стратегий антикоагулянтной тера пии в т.ч. в субгруппах.Были изучены следующие группы исследования:

1 группа Нефракционированный гепарин в дозе 20-30 тыс. ЕД в сутки под кожно 6 суток.

2 группа Эноксапарин (фраксипарин) в стандартной дозировке 0,6-,08 мл сут 6 суток 3 группа Эноксанарин по весу больного(1,2-1,6мл\сут) подкожно 6 суток 4 группа Нефракционированный гепарин инфузия по международным реко мендациям: 60 ЕД\кг болюсом, но не более 4000 ЕД (для пациентов с весом 67 кг) с последующей инфузией 12 ЕД\кг, но не более 1000ЕД\час (для пациентов у ко торых вес более 83 кг) с переходом на 4 дневный курс подкожных инъекций су точная доза 30 000 ЕД.

5 группа агрессивной методики дозирования нефракционированного гепа рина, которая отличалась от 4 группы по следующим показателям: дозирование НФГ, рассчитываемой по весу больного, при которой начальное дозирование со ответствует максимальному дозированию в руководствах (15 ЕД/кг), в отсутствии верхнего предела дозирования НФГ, верхний предел АЧТВ допускаемый в нашем исследовании составлял 3-кратное увеличение от нормальных значений, т.е.90с., после 48 часовой инфузии проводилось подкожное введение в дозе 30 000ЕД\сутв течение 4 суток, т.е. общая длительность терапии НФГ составляла не менее 6 су ток. Для уточнения влияния временного фактора, в критерии рандомизации вклю чен время поступления более 12 часов от начала ОИМ. Протокол второй части ис следования представлен на рисунке 2.

Рисунок 2. Схема второй части исследования (проспективное исследование) Критерии рандомизации:

возраст, пол, количество ОИМ c Q, количество больных с повторным ИМ срок госпитализации более6 часов и менее 48 часов от начала ОИМ сахарный диабет, гипертоническая болезнь, ХСН с анамнезе вес больного более 50 кг, но менее 120 кг, в 3 группе не более 80 кг прием двойной антитромбоцитарной терапии (аспирина 100- мг+клопидогреля 300мг нагрузочная доза -75 мг- поддерживающая доза), прием бета-блокатора, прием ИАПФ, прием статина Критерии исключения: крайне тяжелое состояние: ХСН 2 Б, ОСН 4 класса по Киллип;

тяжелые соматические заболевания: терминальная почечная, печеноч ная недостаточность, онкопатология;

применение тромболитика;

ЧТКА или АКШ в анамнезе.

Изучались клинические исходы и динамика лабораторных показателей:

1. Динамика АЧТВ ( 8 измерений на 1 больного в течение 48 часов) 2. Средняя доза инфузии НФГ ( 8 измерений на 1 больного в течение 48 часов) 3. Процент больных не достигших целевого уровня АЧТВ, достигших целевого уровня АЧТВ, превысивших уровень АЧТВ. Динамика АЧТВ, доз в субгруппах (ри сунок 3) Рис. 3 Изучение эффективности и безопасности различных вариантов антикоагулянтной терапии, в т.ч. в субгруппах Кровотечения. За основу была взята классификация кровотечений TIMI TIMI большое кровотечение оценивалось как снижение гемоглобина более чем на 5 г\дл (с или без точно установленной локализации) или интракраниальные кровотечения или тампонада сердца.

TIMI малое кровотечение оценивалось как снижение гемоглобина более 3, но менее 5 г\дл с кровотечением из определенного места или спонтанной макрогемату рией, кровохарканьем, влагалищными выделениями.

TIMI минимальное кровотечение определялось как любые признаки кровоте чения сочетающиеся со снижением гемоглобина менее 3 г\дл и гематокрита менее 9%.

Электрокардиографическое исследование Регистрацию ЭКГ в 12 стан дартных отведениях осуществляли на этапах исследования с помощью аппарата «MAC 1200» GE Marquette, «CARDIMAX Fx-2111» Fucuda Denshi На 1,2,3 и 7 су тки лечения снимались ЭКГ в 12 отведениях по общепринятой методике. Оцени вались: ST элевация 1-4мм, ST депрессия 1-4 мм;

патологический Q;

инверсия Т.

Методика проведения ультразвукового исследования(УЗИ) сердца Всем больным в течение первых трех дней от момента поступления проводилось УЗИ сердца на аппарате Ultramak-6, фирмы SKI (США). Измеряли конечно диастолический (КДО), конечно-систолический размеры (КСО) левого желудочка.

Вычислялись следующие параметры: конечно-диастолический объем в мл., конеч но-систолический объем в мл., ударный объем в мл, фракция выброса (ФВ) в % Методика проведения холтеровского 24-часового электрокар диографического ХМЭКГ Мониторирование ЭКГ по Холтеру у больных рас сматриваемой группы проводили в течение 24 часов на аппарате КАРДИОСЕНС (Украина). Оценивались: характер нарушений ритма и их количество за 1 час на блюдения, количество эпизодов ишемии в течение суток. В исследовании прово дили оценку показателя ВРС - SDNN – (Standart deviation NN, - квадратный ко рень из разброса интервалов RR) Методика проведения коронароангиографического исследования больным проведено коронароангиографическое исследование на ангиографиче ском установке PHILIPS (Германия), под местной анестезией по методу Judkins с введением катетера путем чрескожной пункции бедренной артерии по Seldinger.. В характеристиках коронарного кровообращения использовались классификация Ю.С. Петросяна, Л.С. Зингермана (1979г.) и ангиографическая характеристика стенозов по типам(ACC/AHA T.Ryan 1993).. Коронароангиографию ЛКА выпол няли в стандартных проекциях.

Изучались результаты клинического анализа крови (уровень гемоглобина 120г\л, количество больных с уровнем лейкоцитов крови9109\л и увеличение СОЭ 10 мм\час), липидограммы (уровень общего холестерина (ОХС) выше 200мг\дл, холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) более 100 мг\дл, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) менее 30 мг\дл, коэффициента атеро генности (КА)более 3 ед.), ферментов печени (АЛТ выше нормы (40Ед\л) и АСТ выше нормы (37Ед\л), коагулограммы (ПТИ выше 100%, фибриногеном выше 3, г\л уровнем гематокрита выше48% и гематокритом ниже 33%) для удобства фор мирования и обработки баз данных представлены не в абсолютных значениях, а по количеству больных с патологическими отклонениями.

Активированное парциальное (частичное) тромбопластиновое время (АПТВ-АЧТВ) Активированное парциальное (частичное) тромбопластиновое время (АПТВ-АЧТВ) определяли на автоматическом коагулометре Humaclot Duo (Германия). Для этого у больного забирают кровь в силиконовую пробирку, со держащую 3,8 % раствор цитрата натрия), соотношение объемов крови и цитрата натрия - 9:1, кровь центрифугируют в течение 15 минут. В кювету коагулометра вносят 0,1 мл исследуемой плазмы и прогревают её при +370 С в течение 1 мин. В кювету добавляют 0,1 мл АПТВ-реагента. Через 3 мин к смеси добавляют 0,1 мл рабочего раствора 0,4 М хлорида кальция и регистрируют время свертывания.

С-реактивный белок (СРБ) Содержание СРБ определялось турбодиметри ческим методом на биохимическом автоанализаторе «Daytona»фирмы Randox (Ве ликобритания).

Статистическая обработка полученных данных Математическая обработка полученных данных производилась на персо нальном компьютере IBM PC AT. Полученные данные обрабатывали с помощью компьютерных программ Microsoft Excel и STATISTICA_6.

Отношение шансов (ОШ, OR, odds ratio) Значения отношения шансов и 95%–го доверительного интервала (95%ДИ) при оценке риска развития исходов рассчитывали с применением логистической регрессии. Достоверность различий показателей в выборке оценивалась с помощью непараметрического критерия квадрат (критерий Пирсона).

ARR-значение абсолютного увеличения (уменьшения) частоты события.

САР (снижение абсолютного риска) — разница в частоте неблагоприятных исхо дов между группами вмешательства и контроля. Относительный риск, ОР (Relativ Risk, RR), или отношение рисков (Risk Ratio) рассчитывается как отношение час тоты исходов в экспериментальной группе к частоте исходов в контрольной груп пе, Число пациентов, которых необходимо подвергать лечению для того, чтобы предотвратить один неблагоприятный исход, ЧПЛП (Number Needed to Treat, NNT) ЧПЛП (NNT) = 1 / САР (ARR), где САР (ARR) – снижение абсолютного риска Глава 3 Собственные результаты Госпитальные исходы в субгруппах больных острым инфарктом мио карда и выделение групп риска. Проведенный анализ показал, что самая высо кая госпитальная летальность отмечается у пациентов субгруппы патологии по чек. Частота смертельных случаев в 4 раза выше в сравнении с контрольной груп пой(11,2% против 2,86% Р=0,001). Этот показатель выше, чем в субгруппе боль ных пожилого возраста, которая априори считалась самой неблагоприятной в пла не прогноза субгруппой. Летальность в этой субгруппе в 3,3 раза выше, чем в кон троле(9,4%, Р=0,006).Показатели летальности в субгруппах диабета 4,68 и жен щин 6,0% достоверно не отличаются от показателей контроля. Частота развития нефатальных реинфарктов в контрольной субгруппе была достаточно высока (4,28%), однако частота развития нефатальных реинфарктов у пожилых больных, а также в субгруппе больных с поражением почек была выше соответственно на 5,1%, 5,36% и 5,59%, чем в контрольной группе. (табл. 1) Таблица 1.

Клинические исходы в группах («жесткие конечные точки»).

Особо хочется сконцентрировать внимание на данном показателе, так как по лученные результаты отличаются от средних международных данных.Так, в общем, по группе исследования зафиксировано 14 (1,69%) случаев кровотечений, в контроле этот показатель составил 3 случая (1,43%). В субгруппе пожилых больных отмечено 9 случаев кровотечений (3,02%ОШ 2,19;

{95%ДИ 0,57-8,03;

Р=0,39), однако необхо димо указать, что в остальных субгруппах количество кровотечений все же было меньше: у женщин 1,6%, у диабетиков - 0,43%и пациентов с патологией почек 0,9%.

Комбинированная точка. Сравнительный анализ случаев смерть + реинфаркт+ кро вотечение показал, что комбинированная точка достоверно чаще регистрируется в субгруппах «65 лет» (ОШ 1,47;

{95%ДИ 2,98-5,19;

Р=0,0001}, ОР 2,54),«женщины» (ОШ 2,23;

{95%ДИ 1,24-3,68;

Р=0,009}, ОР 2,01) и «почки»(ОШ 3,0;

{95%ДИ 1,69 5,35;

Р=0,0002}, ОР 2,56) по сравнению с контролем.

Частота развития ранней постинфарктной стенокардии как в контрольной группе (19,5%), так и во всех изученных субгруппах (от 26,85%- «65 лет» до 32,74%- «почки») была достаточно высокой, но достоверной разницы между суб группами и контролем не выявлено. При итоговой оценке признаков развития хро нической сердечной недостаточности в целом отмечается большой процент больных, выписывающихся с диагнозом «хроническая сердечная недостаточность» -38,6%.

Наименьшие показатели отмечаются в группе контроля 24,76%, в то время как во всех изучаемых субгруппах этот показатель очень высок – от 46% до 56%. Примеча тельно, что самой тяжелой показала себя субгруппа больных с поражением почек, а не пожилых больных как это предполагалось теоретически. Жизнеопасные наруше ния ритма сердца регистрировались с помощью мониторных систем с примерно одинаковой частотой 18-22% в субгруппах, что выше, чем в контроле (12,9%).

Особенности течения острого инфаркта миокарда в субгруппах высокого риска. Частота встречаемости артериальной гипертензии в субгруппе больных старше 65 лет достоверно выше, чем в контроле (79% против 86,2% Р=0,04). Еще больший уровень достоверности характерен для субгрупп «женщины» (87,1%, Р=0,03), «диабет» (87,7%, Р=0,02), и в особенности для субгруппы «почки» (93,7%, Р=0,0001). Число больных с дислипидемией значимо выше в субгруппах«женщины», «диабет» и «почки». Примечательно, что частота определения дислипидемии у больных старше 65 лет не отличалась от контроля, хотя и составила 78,5% от общего количества больных субгруппы. Вклад остальных изученных факторов риска был меньше во всех субгруппах по сравнению с группой контроля.

Базовая терапия на стационарном этапе по показателям частоты приема аспи рина бета-блокаторов, ИАПФ, статинов, нитратов соответствовала современным стандартам лечения. Необходимо отметить, что если для антиагрегантов дозировки как аспирина, так и клопидогреля соответствуют международным стандартам, то до зирование эноксапарина не превышает 65 мг на однократное введение, то есть боль шая часть пациентов (весом более 65 кг) недополучает рекомендованные дозировки.

Ситуация с нефракционированным гепарином также расходится с международными рекомендациями: средние дозировки не достигают рекомендованных, при том, что у подавляющего большинства больных не применялась инфузия в течение первых часов.

При анализе показателей клинического анализа крови с субгруппах количество больных с уровнем гемоглобина ниже 120 г\л было значимо большим, чем в контро ле (18,18%): «старше 65 лет» -49,15%Р=0,0001, «женщины» - 56,88%, «диабет» 44,5%, «патология почек» - 46%.

Отличительной особенностью изучаемых субгрупп является воспалительные маркеры. Количество больных с повышенным уровнем лейкоцитов крови было дос товерно выше с 2-х субгруппах: женщин и диабета. Показатели системной воспали тельной реакции: увеличение СОЭ высоко достоверно чаще встречались во всех суб группах по сравнению с контролем (28,57%),АЛТ и АСТ выше нормы достоверно чаще отмечается в субгруппе «почки», АСТнормы – в субгруппах «65 лет», «диа бет» и«почки».Очередным косвенным подтверждением значимой роли воспалитель ной реакции в прогнозе ОИМ являются результаты изучения уровня С-реактивного белка. Установлено, что уровень С-реактивного белка был статистически значимо выше во всех субгруппах по сравнению с группой контроля.

Также достаточно показательны данные по основным тестам коагулограммы (ПТИ), уровень фибриногена крови. В субгруппе «почки» достоверно чаще регист рировался фибриноген выше 3,5 г\л. Уровень протромбинового индекса выше 100% статистически значимо чаше встречался в субгруппе «почки» (ОШ 2,07;

{95%ДИ 1,13-3,77;

Р=0,02}, ОР 1,57).

В контрольной субгруппе (таблица 2) ЖЭ 1 класса регистрировались у47,4% больных, ЖЭ 2 класса у 36,8% больных. В субгруппе старше 65 лет ЖЭ 1 класса от мечалась у 76,5%, что было достоверно больше, чем в контроле, однако по осталь ным градациям (т.е. по жизнеугрожающим формам ЖЭ) результаты значимо не раз личались Частота встречаемости ЖЭ 1 класса у больных с диабетом также не имело достоверных отличий по сравнению с контролем, в то время как у больных с патоло гией почек ЖЭ встречались у 93% больных. Показатели ЖЭ 4-5 класса практически не отличались от показателей контроля 44% в субгруппе диабета и 40% в субгруппе патологии почек (Р=0,2 и Р=0,93 соответственно).

Для определения анатомических различий на уровне коронарных сосудов бы ли проанализированы данные коронарографического исследования у 124 больных, перенесших ОИМ. Получено высокодостоверное превалирование многососудистого поражения в субгруппе пожилых по сравнению с контролем (88,9% против 36,4%, ОШ 14,095%ДИ {2,74-71,6} ОР 2,44;

р=0,0009).Достоверных различий по характеру поражения в субгруппах женщин и диабета относительно контроля не выявлено.

В субгруппе пожилых в среднем процент проксимального поражения коро нарных сосудов был выше, чем в контроле, Показатели субгруппы женщин были фактически идентичными показателям контроля. У больных с диабетом дистальное поражение коронарных сосудов достоверно выше по сравнению с контролем.

Таблица 2.

Данные инструментальных методов исследования в динамике.

При изучении состояния эндотелия только 2 субгруппы продемонстрирова ли значимые различия по сравнению с контролем (Таблица 3).

В субгруппе «пожилые» неровность контуров в проксимальной части была достоверно больше, чем в контроле(88,9% против 57,6%ОШ 5,8995%ДИ {1,16 29,9} ОР 1,54;

Р=0,05). Субгруппа больных с патологией почек характеризовалась достоверно большей степенью поражения, чем контрольные больные (64,3% про тив 33,3%ОШ 3,695%ДИ {1,25-10,4} ОР 1,93;

Р=0,03). Состояние эндотелия в суб группе женщин было даже лучше (недостоверно), чем в контроле. Самыми пло хими результатами были результаты исследования субгруппы патологии почек.

71,4% случаев поражения проксимальных отделов, 64,3% поражения средних от делов и 28,6% поражения дистальных отделов. В нашем исследовании было про анализировано среднее время госпитализации и получены драматические резуль таты. Показано, что в целом по группе больные поступали в стационар в пределах 1096 минут, т.е.среднее время поступления составило 18,3 часа! В субгруппе старше 65 лет этот показатель составил 1220±829 мин., в субгруппе женщин 1392±966 мин, в субгруппе диабета 1483 ±802 мин, в субгруппе почек - 2566± мин, в контроле 977±677мин. Вследствие большой величины стандартной ошибки различия в субгруппах не достигли статистической значимости.

Таблица 3.

Поражение эндотелия в субгруппах Локализация участков неровности контуров эндотелия П/3 С/3 Д/ n % n % n % 19 57,6 11 33,3 4 12, Контроль,n= 16 88,9 8 44,4 6 33, от 65 лет и старше, n= 0,49-5,20,1,33;

0,63 0,86-15,2,2,75;

0, 95%ДИ, ОР;

Р 1,16-29,9,1,54;

0, 14 63,6 6 27,3 2 9, Женщины, n= 0,43-3,91, 1,11;

0,87 0,22-2,45, 0,82;

0,86 0,12-4,34, 0,75;

0, 95%ДИ, ОР;

Р 26 74,3 18 51,4 6 17, Диабет, n= 0,76-5,93, 1,29;

0,23 0,79-5,65,1,54;

0,21 0,38-5,88,1,41;

0, 95%ДИ,ОР;

Р 20 71,4 18 64,3 8 28, СКФ от 60 и меньше, n= 0,63-5,38,1,24;

0,39 0,77-10,9, 2,36;

0, 95%ДИ, ОР;

Р 1,25-10,4, 1,93;

0, Клинико-прогностическое значение тромболитической терапии в суб группах. Из 829 больных ОИМ, включенных в исследование, у 508 (61,3%) отме чалась элевация сегмента ST, в подавляющем большинстве приведшая к форми рованию Q-волнового ИМ. Т.е. эти пациенты являлись потенциальными кандида тами для проведения тромболитической терапии. В первые 60 минут от начала ОИМ поступили в стационар только 49 больных (33,1% от всех больных полу чивших тромболитик или 9,6% от всех больных с ОИМсПST! ). В пределах пер вых 6 часов поступили в стационар 28 больных старше 65 лет (63,7%), 25 больных субгруппы женщины (65,8%), 38 больных с диабетом (74,6%),22 больных с пато логией почек (66,7%,) против 86 больных в контроле (76,1%) Из всех этих боль ных, поступивших в стационар с элевацией сегмента ST (потенциальные кандида ты к тромболитической терапии), только 29% получили стрептокиназу. Наилуч шими были показатели в субгруппах с патологией почек ( 40,4%) и диабетом (41,3%), наихудшим -в субгруппах контроля (23,3%) и женщин (22,3%). Различия относительно контрольной группы не носили достоверного характера.

Совокупность вышеуказанных моментов привела к тому, что в подавляю щем большинстве случаев не удалось избежать формирования Q-волнового ИМ, причем во всех субгруппах (пожилые -75,5%, р=0,68;

женщины -70,3% р=0,61;

диабета -78% р=0,26;

патологии почек - 76,2% р=0,65%) этот показатель был вы ше 70% и не отличался от контроля.

Анализ эффективности проводимой тромболитической терапии показал, что в среднем в 60,8% случаев получен положительный клинический эффект и уско ренная динамика ЭКГ. Менее выраженным эффект терапии стрептокиназой ока зался в субгруппе пожилых и женщин, тогда как у больных с диабетом и патоло гией почек данный препарат был более эффективен, однако статистически значи мой разницы с контролем (62,9%) не выявлено. Средний уровень госпитальной летальности в группе составил 12,2%, что выше, чем уровень летальности в целом по изучаемой когорте и подтверждает нашу гипотезу о том, что низкая госпиталь ная летальность обусловлена поздним поступлением больных в стационар. Ле тальность в субгруппе пожилых 22,4% оказалась почти в 4 раза выше, чем в кон троле (5,7%) тем не менее различия были не достоверны. Несколько ниже леталь ные исходы были среди женщин 16,2% -, а также у больных с патологией по чек11,9%идиабетом. Частота развития нефатального ИМ составила в среднем 11,5%. И вновь худшее положение было у пожилых больных (22,4% - ОШ 4,78{95%ДИ 0,99-23,1;

Р=0,007} ОР3,93). Реинфаркты зарегистрированы в 13%, 12% и 7,1% случаев соответственно в субгруппах женщин, диабета и патологии почек против 5,7% в контроле. Достоверными относительно контрольной группы были различия только по показателю развившийся ХСН в группе пожилых. Об ращает на себя внимание довольно большой процент пациентов с признаками хронической сердечной недостаточности при выписке – в среднем 53,4%.Всубгруппе пожилых 67,3% против 42,9% в контроле (ОШ 2,75 {95%ДИ 1,12-6,74;

Р=0,04} ОР1,57). ХСН в субгруппе женщин диагностировалась в 64% случаев (ОШ 2,46{95%ДИ 0,95-6,74;

Р=0,11} ОР1,51).62% и 57,1% в субгруппах диабета (ОШ 2,18{95%ДИ 0,9-5,24;

Р=0,13} ОР1,45) и патологии почек (ОШ 1,78{95%ДИ 0,72-4,4;

Р=0,31} ОР1,33).

Клинико-прогностическое значение двойной антитромбоцитарной тера пии в субгруппах. Анализ госпитальных исходов в подгруппах больных, полу чавших стрептокиназу в сочетании с аспирином и клопидогрелем (С+АСК+К), а также и только с аспирином (С+АСК) показал, что достоверные отличия наблю дались по частоте летальности (ОШ 11,3;

{95%ДИ 2,99-42,5;

Р=0,0001}, ОР 8,53), в подгруппе С+АСК она была выше в 8,6 раз. (рисунок 4). По показателю смерт ности получено высокое снижение абсолютного риска смерти на 23,54%, показа тель NNT (number needed to treat) составил 4,25. Терапия сочетанием клопидогре ля и аспирина увеличивала абсолютный риск развития нефатального реинфаркта на 4,5%, но уменьшала риск развития РПС на4,8% и кровотечения на 5,6%. Срав нение исходов в подгруппах в течение 12 месяцев показал, что использование комбинированной антиагрегантной терапии у изученных больных ОИМ позволяет снизить частоту летальных исходов, но не снижает риск развития нефатального реинфаркта и возвратной ишемии. В подгруппе, где больные получали только АСК основная масса событий произошла в первые 30 дней и в последующем кли нические эпизоды регистрировались редко.

Рис. 4. Госпитальные исходы в группах. ОШ-отношение шансов ARR – снижение абсолютного риска NNT (number needed to treat)-число больных, необходимых пролечить для предотвращения одного события.

Однако, даже суммированная за 6 месяцев летальность 1 подгруппы меньше, чем летальность 2 подгруппы за 14 дней (рисунок 5).

Рис. 5 Кривая выживаемости в группах больных, получивших стрепто киназу, в зависимости от антиагрегантной терапии Большая часть больных ОИМ в регионе госпитализируется в период, когда реперфузионные методики уже не могут значимо повлиять на прогноз пациента.

Была изучена когорта больных ОИМ из 557 больных, ОИМ с зубцом Q и без зубца Q обоего пола, госпитализированные позднее 6 часов от начала заболевания и не получавшие тромболитическую терапии (все пациенты получали нефракцио нированный гепарин подкожно в дозе 20000ЕД, бета-блокатор бисопролол в дозе 2,5-5 мг, симвастатин или аторвастатин в дозе 10-20мг).Все больные методом слу чайной выборки разделены на 2 группы.1 группа – 171 больной, получавшие АСК, которую при первом приеме (доза 250 мг) разжевывали, затем принимали АСК по 100-150мг\сут. 2 группа - 386 больных, которые получали АСК в указанной дози ровке и клопидогрель (плавикс, Санофи) в первой нагрузочной дозе 300мг, затем по 75 мг в сутки. При анализе госпитальных исходов по основным конечным точ кам получены впечатляющие результаты. Так в субгруппе «контроль» частота ле тальности оказалась достоверно выше у больных, получавших только АСК(17,4% против2,9% (АСК+К) -ОШ 0,14;

{95%ДИ 0,03-0,69;

Р=0,03}, ОР 0,17).

В субгруппе пожилых больных не выявлено снижения случаев летальности на фоне комбинации АСК+клопидогрель, хотя различия были близки к достовер ным- 17,3% против 8,1% ({95%ДИ 0,17-1,01;

Р=0,08}, ОР 0,47). В субгруппах «женщины» (14,9% против 4,4%{95%ДИ 0,09-0,79;

Р=0,02}, ОР 0,30)и«диабет»(12,5% против 3,6% {95%ДИ 0,07-0,94;

Р=0,05}, ОР 0,29) частота летальных исходов в 3,4 раза ниже на фоне комбинированной терапии. Наиболее позитивный эффект терапии клопидогрелем получен у больных с поражением по чек –летальность ниже в 4,2 раза (22,1% против 5,3% {95%ДИ 0,07-0,54;

Р=0,002}, ОР 0,24).

В субгруппе пожилых больных на фоне сочетанной терапии риск развития нефатальных ИМ был в 3,3 раза по сравнению с монотерапией (16% против 4,8%ОШ 0,27;

{95%ДИ 0,10-0,75;

Р=0,02}, ОР 0,30).В субгруппах «женщины» (10,8% против 3,5%ОШ 0,3;

{95%ДИ 0,09-1,04;

Р=0,09}, ОР 0,32) и «диа бет»(10,7% против 4,5%ОШ 0,4;

{95%ДИ 0,12-1,36;

Р=0,24}, ОР 42) не выявлено достоверных различий по частоте рецидивов, хотя в при комбинированной тера пии он встречался соответственно 2,4 и 3,1 раза реже. Вновь в субгруппе с пато логией почек наилучшими были показатели при сочетанной терапии (20,6% про тив 4,4% ОШ 0,18;

{95%ДИ 0,06-0,52;

Р=0,001}, ОР 0,21) в 4,7 раз ниже, чем при монотерапии. По частоте ранней постинфарктной стенокардии во всех субгруппах не установлено достоверных различий как на фоне моно- так и комбинированной терапии. Кровотечения на фоне применяемой антитромботической схемы наблю дались редко: так в контроле не было зарегистрировано ни одного кровотечения.

В субгруппе пожилых больных отмечалось 3 случая кровотечения в группе АСК (4%) и 1 (0,8%) - в группе АСК+клопидогрель. В остальных субгруппах частота развития кровотечений на фоне приема только аспирина варьировала от 0,9% (женщины и диабет) до 2,9%- в субгруппе патология почек. Достоверности в сравниваемых субгруппах не получено.

Влияние приверженности больных ОИМ комбинированной антиагре гантной терапии на клинические исходы за 12 месяцев наблюдения. При ана лизе частоты сердечно-сосудистых событий с исключением перекрестных случаев получено, что за первые 6 месяцев произошло 130 СС событие, при этом у паци ентов принимающих более 80%таблеток клопидогреля отмечалось 82 СС событий (34,3% ОШ0,45;

{95%ДИ0,15-1,38} ОР 0,64,Р=0,25),у пациентов, принимаю щих50-80%таблеток 29 СС событий (34,5%ОШ0,45;

{95%ДИ0,14-1,47} ОР 0,64,Р=0,30) и у пациентов, принимающих 20- 50% таблеток(41,4% ОШ0,61;

{95%ДИ0,16-2,26} ОР 0,77, Р=0,67) по сравнению с теми кто принимал 20%таблеток (53,9%).Таким образом, уже на 6 месяце наблюдения показано не достоверное, но улучшение прогноза больных с высоким комплайенсом к лече нию. В течение 6-12 месяцевнаблюдалось62 СС события, причем частота была статистически значимо ниже у больных принимавших80% таблеток (26/20,3%событий ОШ0,10;

{95%ДИ0,02-0,39} ОР 0,28, Р=0,0004) и 20 50%таблеток (8/27,6% ОШ0,14;

{95%ДИ0,03-0,68} ОР 0,38, Р=0,03) по сравнению с теми кто принимал 20%таблеток (8/72,7%).Следует отметить, что частота СС событий у пациентов, принимавших 50-80% таблеток оказалась в 1,8 раз ниже (20/40,0%ОШ0,25;

{95%ДИ0,06-1,06} ОР 0,55, Р=0,10), но не достоверно.

Эффективность различных стратегий антикоагулянтной терапии ОИМ в том числе в субгруппах высокого риска. По основным критериям, характери зующим как демографические показатели, тяжесть основного заболевания и со путствующую патологию, а также временные показатели госпитальной терапии группы были сопоставимы.

В группе инфузии гепарина по стандартной схеме частота (таблица 4) ле тальных исходов (в 2,7 раза) достоверно меньше, чем в группе НМГ 0,6-0, (Р=0,03). В этой же группе в 2,6 раза и 1,6 раза соответственно реже встречаются летальность (3,4% против 8,8% Р=0,02) и комбинированная точка (9,4% против 15,4% Р=0,05) по сравнению с группой подкожного введения НФГ. Различия меж ду группой инфузии гепарина и вес дозированного НМГ носили достоверного ха рактера ОШ 0,5 {95%ДИ 0,19-1,31 } ОР 0,52;

Р=0,24. Однако, в группе примене ния НМГ по весу больного частота летальных событий не различалась достоверно по сравнению с группой НФГ 20-30 (Р=0,52) и группой НМГ0,6-0,8 (Р= 0,51).Частота развития нефатального реинфаркта в группах была не столь высока как в общей когорте. В процентном отношении наибольшее количество больных с реинфарктом было в группе НМГ в фиксированной дозе (7,1%), в группе НФГ 20 30000ЕД этот показатель составил 4,6% и был равен группе НМГ по весу. Наи меньшее количество больных с рецидивом отмечалось в группе НФГ инфузии 3,8%.Различия между группами не имели статистической достоверности, так как95% ДИ включал 1 во всех группах. Динамика развития РПС была в целом сходна с показателями рецидивирования, но с достоверностью различий 2 и групп: в группе инфузии НФГ в 1,5 раза ниже чем в группе НМГ 0,6-0,8. Частота развития кровотечений во всех группах была низкой. Большое кровотечение по классификации TIMI наблюдалось в первой (0,35%),во второй(0,7%) и четвертой (0,42%)группах по 1 случаю.

Таблица 4.

Госпитальные исходы в исследуемых группах.

Частота регистрации комбинированной точки в группе инфузии гепарина бы ло(в 1,9 раза) достоверно меньше, чем в группе НМГ 0,6-0,8 (9,4% против 17,9% Р=0,02). Также, в этой же группе по сравнению с НФГ 20-30 000ЕДв 1,6 раза встречалась комбинированная точка (9,4% против 15,4% Р=0,05). Таким образом, можно констатировать, что группа инфузии гепарина была значительно лучше по показателям, чем группы подкожного введения гепарина и подкожного введения низкомолекулярного в фиксированной дозе, обладая сходной безопасностью.

Группа НМГ дозированная повесу статистически не уступала группе инфузии ге парина, хотя показатели ее были хуже, что отразилось в отсутствии статистиче ских различий при сравнении этой группы с 1 и 2 группами.

Среди пожилых больных группы преимущество группы инфузии гепарина по сравнению с НФГ 20-30 (3,1% против 14,1%Р=0,01) и НМГ 0,6-0,8(14,3 % Р=0,002) по частоте летальности (в 4,5 раза ниже) было очевидным. Риск леталь ного исходав этой группе оказался в 3,3 раза ниже, чем в НМГ по весу (3,1% про тив 10,3% ОШ 0,27 {95%ДИ 0,17-3,62} ОР 0,3;

Р=0,13), но различия были недос товерны. По частоте развития нефатального реинфаркта показатели всех групп были приблизительно сходными и различия не достоверными. Парадоксально, но самой худшей по частоте развития кровотечений оказалась группа подкожного введения гепарина (4%). В группе инфузии гепарина кровотечений зафиксировано не было. Комбинированная точка встречалась более чем в 3 раза реже в группе инфузии гепарина по сравнению с НФГ 20-30 Таким образом, преимущества ин фузии НФГ в субгруппе пожилых больных проявились еще в большей степени, чем общей когорте, при этом отмечалась высокая безопасность его применения.

В субгруппе женщин госпитальные исходы распределены в группах совер шенно иначе, чем в субгруппе пожилых. Показатели летальности в группах не различались. Среди женщин частота рецидивов в 3,7 раза(Р=0,03) и комбиниро ванной точки в 2,1 раза (Р=0,03)выше в группе НМГ 0,6-0,8 по сравнению с инфу зией НФГ. Таким образом, преимущества инфузии гепарина в снижении частоты рецидивов и развития РПС, не привели к снижению смертности. При этом имеется тенденция к увеличению риска кровотечений на фоне инфузии гепарина.

В субгруппе диабета наблюдается тенденция к худшему госпитальному тече нию ИМ в группах с применением низкомолекулярных гепаринов. У больных с диабетом не удалось выявить преимущества какой-либо схемы антикоагулянтной терапии в отношении летальности, однако получено высоко достоверное преиму щество группы инфузии гепарина перед группами НМГ в снижении риска реин фаркта и по комбинированной точке.

Данные, полученные по группе больных с поражением почек заслуживают особого внимания. Прежде всего, обращает внимание крайне высокий процент ле тальности в группах НФГ 20-30 (25%) и НМГ по весу (21,9%), при этом леталь ность в 4 группе была в 6 раз ниже и составила 3,6% (соответственно Р=0,0003иР=0,006).Лидером по частоте рецидивов ИМ (18,8%) и комбинирован ной точки (40,6%) была группа НМГ дозированного по весу по сравнению с кото рой инфузией гепарина. По частоте развития кровотечений значимых различий получено не было, но вгруппе инфузии гепарина отмечалось 4 случаев кровотече ний (4,8%), что заставляет предположить повышение риска кровотечений у боль ных с ХБП. Тем не менее комбинированная точка была самой низкой в 4 группе достоверно реже встречалась, чем в группе НФГ(31,3%Р=0,007) и в группе НМГ по весу.

При изучении динамики показателя активированного частичного тромбопла стинового времени на 235 больных, получивших инфузию нефракционированного гепарина в международном режиме дозирования, показано, что в контрольной группе она в целом соответствовала рекомендациям. У пожилых на протяжении 18 часов не удается достичь требуемых цифр АЧТВ. (рисунок 6 ).

Рис.6. Процент больных, не достигших целевых значений АЧТВ (сравне ние контроля).

Последующие измерения входят в требуемый коридор, однако достоверно ниже контроля. В субгруппе женщин первые 12 часов терапии гепарином АЧТВ значимо ниже контрольных значений (43,4±1,27с., Р=0,04 и42,1±2,02с, Р=0,009). В дальнейшем показатели АЧТВ значимо улучшаются и достигают контрольных показателей. Субгруппа диабета продемонстрировала более ровную по сравнению с пожилыми и женщинами динамику АЧТВ. В отличие от женщин и больных диабетом, у больных с патологией почек состояние свертывающей системы было значительно хуже и подавалось терапии НФГ также хуже, субгруппа патологии почек как и пожилые больные труднее достигала требуемых величин АЧТВ. Ре зультаты анализа указывают, что при самом благоприятном раскладе только около 50% больных, включенных в наше исследование, достигают терапевтического уровня АЧТВ при международных рекомендованных схемах дозирования.В груп пе пожилых больных в первые сутки показатель АЧТВ ниже 40с. составил 71,6%!

Полученные данные позволяют предположить, что предложенные в международ ных рекомендациях дозировки НФГ у больных со сниженной СКФ, как и у пожи лых, не позволяют достичь требуемых значений АЧТВ в первые часы и не дости гают уровня гипокоагуляции, наблюдаемого в контрольной группе.

Эффективность агрессивной методики дозирования нефракционирован ного гепарина.Значимое клиническое преимущество инфузии нефракциониро ванного гепарина перед другими методиками при относительно невысоком анти коагулянтном эффекте обусловило внедрение более агрессивной методики гепа ринотерапии.

В целом по демографическим показателям, тяжести состояния и сопутст вующим заболеваниям группа значимо от других групп гепаринотерапии не раз личалась.

Снятие ограничения дозирования НФГ привело к тому, что уже в первые часы терапии средняя дозировка составила 1284±52,1 ЕД/часв контро ле,1266,7±32,9 ЕД/час в субгруппах. Динамика дозирования в субгруппах носила более гладкий характер, при сравнении с контролем. В отличие от стандартной схемы дозирования, наблюдаются сходные дозировки как в старшей субгруппе, так и среди женщин, больных с диабетом и патологией почек с тенденцией к не которому повышению дозы до 1300 ЕД в конце 1 суток с дальнейшим снижением дозировки, которая, тем не менее не снижается до рекомендованных в междуна родных руководствах 1000ЕД/час. Динамика показателей АЧТВ при новом режи ме дозирования, также значительно улучшилась. На рисунках показаны различия стандартного режима дозирования НФГ и новой методики у больных изучаемых субгрупп. Общей тенденцией стало достижение целевых показателей АЧТВ. В группе пожилых больных и патологии почек эти различия наиболее показательны.

При анализе показателей АЧТВ не достигших целевых значений показано, что уже через 6 часов в контрольной группе только 27% больных не достигли уровня АЧТВ выше 40 с., в субгруппе пожилых и женщин этот показатель составил 39%и 42%, а в субгруппах диабета и патологии почек был выше 50%. Через 12 часов в контроле только 13,6% больных не достигли необходимого уровня АЧТВ, показа тели женщин значительно улучшились (20%), в субгруппах пожилых, диабета и почек колебались от 33 до 39% (рисунок 7).

Рис.7. Динамика АЧТВ в контрольных группах (стандартная схема против, вычисляемой по весу больного).

Через 18 часов инфузии показатель низкого АЧТВ во всех субгруппах со ставил 19-23%, кроме субгруппы диабета (40%). В последующем данный показа тель колебался на уровне 10-20%, что отражает лучший эффект новой схемы те рапии во всех субгруппах. Для уточнения безопасности предлагаемой схемы гепа ринотерапии с дозированием по весу нами проведено изучение основных пара метров безопасности гепаринотерапии. Не было получено значимого снижения уровня гемоглобина, уровня гематокрита. Также не выявлено значимого снижения количества тромбоцитов крови. Отмечалось двух кратное увеличение количества больных с тромбоцитопенией с 4.4% до 9,2%, однако только в 1 случае была за фиксирована тяжелая тромбоцитопения, которая возможно была связана с раз вившимся реинфарктом. Эритроцитурия достоверно не отличалась от исходных показателей. Положительная реакция кала на скрытое кровотечение отмечалось у 3 больных до терапии гепарином и у 4 больных после терапии гепарином.

Рис. 8 Сравнительная клиническая эффективность антитромботических стратегий (НФГ инфузия cтандарт n=235 vs НФГ инфузия по весу, n=102). ОШ-отношение шансов ARR – снижение абсолютного риска NNT (number needed to treat)-число больных, необ ходимых пролечить для предотвращения одного события.

Таким образом, можно констатировать, что предлагаемая схема дозирова ния нефракционированного гепарина по весу больного с переходом на подкожное введение гепарина является безопасной по основным параметрам. Наблюдения за больными, получившим вес-дозированную инфузию гепарина на фоне стрептоки назы (2 случая кровотечений) указывает, что при использовании тромболитика безопаснее применять стандартную схему гепаринотерапии.

Рис. 9. Сравнительная клиническая эффективность антитромботических стратегий (НМГ по весу, n=153 vs НФГ инфузия по весу n=102). ОШ-отношение шансов ARR – сни жение абсолютного риска NNT (number needed to treat)-число больных, необходимых пролечить для предотвращения одного события.

Клиническая эффективность вес-зависимой 48 часовой инфузии гепарина, у больных ОИМ, получающих двойную антиагрегантную терапию и статины, но без реперфузионных методик (что отличает наше исследование от международных данных) показало дополнительное снижение летальности при сравнении с совре менными рекомендациями по терапии нефракционированным гепарином и энок сапарином (рисунок 8 и 9). При этом не удалось получить преимущества по пока зателю реинфаркта. По показателю регистрации ранней постинфарктной стено кардии агрессивная методика была хуже, достоверно при сравнении с нефракцио нированнм гепарином по стандартной дозировке, т.е. за спасение жизни прихо дится «платить» увеличением ишемических событий. Тем не менее, даже при ма лом для клинического исследования количестве больных получение положитель ных результатов по основному показателю госпитальной летальности при низком риске развития кровотечений делает агрессивную методику более предпочти тельной.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ВЫВОДЫ 1. Полученные данные позволяют отнести все изученные субгруппы к группе высо кого риска осложнений ОИМ, однако ступенчатый анализ позволил однозначно к группе более высокого риска госпитальной смерти отнести только субгруппу боль ных 65 лет и хронической болезни почек средней тяжести (ХБП). Субгруппа са харного диабета и субгруппа женщин не продемонстрировали независимую значи мость в увеличении риска госпитальной смерти, однако включение хотя бы одного из признаков (возраст и \ или ХБП)повышает их прогностическое значение.

2. Частота больших кровотечений по классификации TIMI в изученной когорте, включая субгруппы женщин, диабета и патологии почек значимо ниже, чем в дан ных международных исследований.

3. Хроническая болезнь почек средней степени по данным исследования является более мощным и независимым предиктором неблагоприятного госпитального про гноза в отношении риска смерти, нефатального реинфаркта, чем возраст, пол и нали чие сахарного диабета.

4. Неблагоприятные факторы риска, нарушения внутрисердечной гемодинамики, высокие значения маркеров воспаления и гиперкоагуляции, замедленные и волнооб разные электрофизиологические изменения, преобладание периферического пора жения коронарных сосудов при КАГ являются отличительными особенностями ОИМ в изученных субгруппах по данным комплексной лабораторно инструментальной диагностики.

5. Одним из ключевых факторов, определяющих региональные особенности тече ния и прогноза ОИМ является поздняя госпитализация больного. Для реального снижения летальности от применением тромболитиков необходимо в 10 раз умень шить время госпитализации в стационар в т.ч. за счет двукратного увеличения коли чества больных, доставленных скорой помощью. На сегодняшний день влияние тромболитической терапии на снижение смертности от ОИМ не значимо.

6. Активная двойная антиагрегантная терапия дает наиболее значимый вклад в сни жении госпитальных осложнений и 1 годичного их риска, как при ОКС с подъемом ST (снижение абсолютного риска на 24%!), так и при ОКС без подъема ST, и при этом более безопасно, даже по сравнению с результатами трайловых исследований.

Наилучшие показатели снижения летальности на фоне двойной антиагрегантной те рапии у больных ОИМ, не получивших стрептокиназу, показаны в субгруппе пато логии почек (снижение в 4,2 раза) и женщин. Степень приверженности комбиниро ванной терапии клопидогрелем и аспирином в течение 12 месяцев напрямую отра жается на прогнозе пациентов с ОИМ. Использование стрептокиназы с комбиниро ванной антиагрегантной терапией у изученных больных ОИМ позволяет снизить частоту летальных исходов, но не снижает риск развития нефатального реинфаркта и возвратной ишемии.

7. Результаты исследования показывают, что до 80% больных в регионе не получа ют адекватную терапию антикоагулянтами, а используемые в большинстве клиник методики подкожного введения нефракционированного гепарина в дозе 20-30 000ЕД в сутки и используемых дозировок низкомолекулярных гепаринов значительно ме нее эффективны инфузии гепарина по показателям госпитальной летальности, часто те развития РПС и по комбинированной точке (смерть + реинфаркт + кровотечение).

8. Большая часть больных всех субгрупп при терапии НФГ в рекомендованном ме ждународными руководствами режиме дозирования не достигает целевых значений АЧТВ, особенно в первые 18 часов.

9. Результаты исследования показали лучшее и более быстрое достижение состоя ния гипокоагуляции у больных ОИМ, получающих вес-зависимую схему дозирова ния НФГ, однако не выявлено четкой корреляции между уровнем гипокоагуляции и госпитальными исходами.

10.У больных с патологией почек и пожилых состояние свертывающей системы ха рактеризовалось высокой активностью и хуже поддавалось терапии НФГ, труднее достигала требуемых величин АЧТВ. Преимущества инфузии НФГ в субгруппе по жилых больных проявились в большей степени, чем в общей когорте, при этом от мечалась высокая безопасность его применения. Режим дозирования НФГ у женщин в первые часы лечения требует более высоких дозировок гепарина с последующим снижением их под контролем АЧТВ, поэтому у женщин с ОИМ предпочтительнее и безопаснее применение НМГ, дозированного по весу. У больных с диабетом не уда лось выявить преимущества какой-либо схемы антикоагулянтной терапии в отноше нии летальности, однако получено высоко достоверное преимущество группы инфу зии гепарина перед группами НМГ в снижении риска реинфаркта и по комбиниро ванной точке.

11.Изученная когорта, отражающая ситуацию в регионе, в целом характеризуется относительно низким уровнем госпитальной летальности сопоставимым с развиты ми странами, при этом значимо более высокой частотой развития возвратной стено кардии и очень высокой частотой развития признаков хронической сердечной недос таточности. Ведущими причинами данного положения являются поздняя госпитали зация с высокой догоспитальной смертностью и низкой частотой применения репер фузионных методик, что приводит к сохранению резидуальной и рецидивирующей ишемии миокарда на фоне поврежденного и воспалительно измененного миокарда и эндотелия коронарных сосудов, требующих активных противовоспалительных и ан титромботических мер.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для получения объективной информации по региональной ситуации с ОКС (ОИМ) необходимо создание постоянно действующего Регистра ОКС по примеру действующих европейских регистров (например CARDS) с созданием электронных историй болезни на базе республиканского центра кардиологии с сетью областных кардиодиспансеров и республиканского центра экстренной медицинской помощи с региональными филиалами. Реального изменения краткосрочного прогноза больных ОИМ в регионе за короткий период можно добиться сфокусировавшись на вопросах времени обращения больного за помощью, выделений групп риска, широком назна чении двойной антитромбоцитарной терапии, контролем приверженности ей, при менение активной антикоагулянтной терапии.

2. Необходимо сфокусировать внимание терапевтов и кардиологов на группах рис ка осложнений ОИМ, прежде всего пожилых больных и больных с патологией по чек, с обязательным подсчетом значения СКФ.

3. Необходимо внедрение в существующую систему отчетности по кардиологиче ским болезням приоритетных понятий ОИМ с элевацией сегмента ST, а также вре менные характеристики ОКС (среднее время обращения за помощью, среднее время от начала ОКС до госпитализации, время от начала ОКС до начала реперфузионных методик) 4. Необходимо проведение медиа-программы по уменьшению задержки поступле ния больного ОИМ в стационар.

5. За счет низкой доступности хирургические методы реперфузии в остром периоде ОИМ в ближайшие годы не смогут существенно повлиять на ближайший прогноз ОИМ, поэтому реальным механизмом улучшения выживаемости больных ОИМ должно стать внедрение временных требований характерных для «тромболитиче ской» эры и широкое применение экономически доступного препарата стрептокина за производства Белмедпрепараты, продемонстрировавшего сходную с данными ме ждународных исследований эффективность и безопасность.

6. Назначение клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты у больных ОИМ долж но рассматриваться как приоритетное терапевтическое воздействие на всех уровнях оказания помощи больным ОИМ, за счет сокращения назначения метаболических препаратов, нитратов, блокаторов кальциевых каналов. Необходимо проводить по стоянную работу по поддержанию высокой приверженности базовым препаратам, особенно в группах риска.

7. Исключить подкожный прием нефракционированного гепарина у больных ОИМ и ОКС, а также стандартные дозировки НМГ без учета веса больного.

8. Учитывая низкий риск кровотечений у больных ОИМ, не получивших реперфу зионную терапию для усиления антикоагулянтного эффекта рекомендуется приме нение инфузии нефракционированного гепарина с исходным дозированием 15 ЕД\кг и возможным повышением дозы до достижения уровня АЧТВ до 90с.

9. У женщин вес-зависимый режим гепаринотерапии необходим в первые 12 часов, затем возможно применение стандартной международной методики.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ 1. Статьи опубликованные в научных журналах 1. Курбанов Р.Д., Пирназаров М.М., Никишин А. Г. Влияние фраксипарина и гепарина на течение острого инфаркта миокарда //Кимё ва фармация.- Ташкент, 1999.- №5.- С.42-46.

2. Никишин А. Г. Влияние фраксипарина и гепарина на течение острого ин фаркта миокарда //Кимё ва фармация.- Ташкент, 1999.- №5.- С.42-46.

3. Никишин А. Г. Фраксипарин и тиклид в терапии острого инфаркта мио карда //Центрально-Азиатский медицинский журнал.-Бишкек,1999.-№4-5.-С.265 271.

4. Пирназаров М.М., Никишин А.Г. «Q» миокард инфаркти бўлган бемор ларга гепарин ва фраксипаринни тери остига юбориб даволашнинг иёсий клиник самарадорлиги //Патология.- Ташкент,1999.-№1.-С.77-79.

5. Мансуров А.М., Никишин А.Г., Пирназаров М.М. Гепарины в лечении ост рых коронарных состояний //Бюллетень ассоциации врачей Узбекистана. -2001. №4.-С.44-45.

6. Пирназаров М.М., Никишин А.Г., Рахманов Т.Ш. Распространенность «медленных» инфекций у больных острым инфарктом миокарда и их влияние на клиническое течение заболевания //Бюллетень ассоциации врачей Узбекистана. Ташкент,2001.- №4.- С.42-44.

7. Курбанов Р.Д., Пирназаров М.М., Никишин А. Г. Проблемы догоспиталь ного ведения больных с острыми коронарными катастрофами и пути их разреше ния в современных условиях //Медицинский журнал Узбекистана.-Ташкент, 2002.- №4.- С.6-7.

8. Никишин А.Г., Пирназаров М.М., Гаффаров Б.Б., Рахманов Т.Ш. К вопросу о предикторах жизненноопасных нарушений ритма сердца в острой стадии ин фаркта миокарда //Журнал теоретической и клинической медицины. -Ташкент, 2002.- №5.-С. 21-24.

9. Пирназаров М.М., Никишин А.Г., Рахманов Т.Ш., Гаффаров Б.Б., Азизова Ф.Ф. Сравнительная антиаритмическая эффективность сочетанного применения аллапинина с небивалолом и амиодароном в острой стадии ИМ //Журнал теорети ческой и клинической медицины.-Ташкент, 2002.- №3.-С.35-37.

10. Никишин А.Г., Пирназаров М.М., Рахманов Т.Ш., Гаффров Б.Б., Мансу ров А.М. Антиоксидант кавергал у больных острым инфарктом миокарда с высо ким риском осложнений //Журнал теоретической и клинической медицины. Ташкент, 2004.-№6.-С.17-20.

11. Пирназаров М.М., Никишин А.Г., Рахманов Т.Ш., Мансуров А.М. Влия ние антиоксиданта кавергала на частоту развития реперфузионных аритмий у больных в острейшей стадии инфаркта миокарда //Бюллетень Ассоциации врачей Узбекистана.- Ташкент,2005. -№1.- С.45-48.

12. Рахманов Т.Ш., Пирназаров М.М., Никишин А. Г., Гафаров Б.Б., Мансу ров А.М. Оптимизация антиаритмической терапии на фоне раннего применения кавергала у больных острым инфарктом миокарда//Журнал теоретической и кли нической медицины. -Ташкент, 2005.-№5.- С.37-39.

13. Пирназаров М.М., Никишин А. Г., Гаффаров Б.Б. Влияние антиокси данта кавергал на течение инфаркта миокарда, осложненного сердечной недоста точностью //Журнал теоретической и клинической медицины.- Ташкент, 2005. №1.- С.46-48.

14. Пирназаров М.М., Никишин А. Г., Гафаров Б.Б., Рахманов Т.Ш. Влия ние терапии кавергалом на формирование зоны острого инфаркта миокарда //Кимё ва фармация.- Ташкент, 2005.- №1.- С.78-81.

15. Ганиев Т.Г., Курбанов Р.Д., Никишин А. Г. Значение профилактических программ у больных, перенесших инфаркт миокарда по данным 15 летнего на блюдения //Бюллетень ассоциации врачей Узбекистана.- Ташкент, 2006.- №3.- С.

9-11.

16. Ганиев Т.Г., Курбанов Р.Д., Никишин А. Г. Эффективность различных терапевтических стратегий у больных острым инфарктом миокарда по данным летнего наблюдения //Журнал теоретической и клинической медицины.- Таш кент, 2006.-№3.- С.12-15.

17. Мансуров А.М., Пирназаров М.М., Никишин А.Г. Клиническая эффек тивность антитромботической терапии клопидогрелем при ОКС без элевации ST //Кардиология Узбекистана. -Ташкент, 2006.- №2.- С.30-32.

18. Пирназаров М.М., Никишин А.Г. Патогенетическая терапия ОИМ - ос нова стандарта лечения //Кардиология Узбекистана.- Ташкент, 2006.-№1.- С.66-71.

19. Рахмонов Т.Ш., Пирназаров М.М., Никишин А.Г. Антиаритмическая эффективность аллапинина в сочетании с бисопрололом в первые сутки острого Q-волнового инфаркта миокарда //Журнал теоретической и клинической медици ны.- Ташкент,2006.-№3.- С.23-27.

20. Курбанов Р.Д, Аляви А.Л., Никишин А. Г., Пирназаров М.М.

ACCORSUZ –первый регистр острых коронарных синдромов в Узбекистане (со общение 1) //Кардиология Узбекистана.- Ташкент, 2008. -№ 3.- С.7-14.

21. Курбанов Р.Д., Никишин А. Г., Пирназаров М.М., Журабаев З. Анализ антитромботической терапии у больных ОИМ с сахарным диабетом //Бюллетень ассоциации врачей Узбекистана.- Ташкент,2008.- №3.- С. 32-35.

22. Курбанов Р.Д., Никишин А. Г. Особенности клинического течения ост рого инфаркта миокарда на фоне сахарного диабета в различных возрастных кате гориях //Кардиология Узбекистана. -Ташкент, 2008.- № 1.- С.23-25.

23. Курбанов Р.Д., Зуфаров М.М., Пирназаров М.М., Никишин А. Г. Стан дарты лечения ОКС и алгоритмы агрессивной терапии //Кардиология Узбекиста на.- 2008.- №2.-С. 105-114.

24. Никишин А. Г., Абдуллаев Т.А., Мамедова С.Т. Разрывы миокарда, ос ложняющие течение ОИМ //Кардиология Узбекистана.- Ташкент, 2008.-№4.-С.50 53.

25. Рахмонов Т.Ш., Пирназаров М.М., Никишин А. Г. Антиаритмическая эффективность аллапинина с бисопрололом у больных с острым инфарктом мио карда //Кардиология Узбекистана.- Ташкент, 2008.- №2.-С. 92.

26. Курбанов Р.Д., Никишин А.Г., Мамарасулов Т.М, Журабаев З. Ж., Пир назаров М.М. Влияние показателей газов крови на адекватность контроля гепари нотерапии у больных ОКС с диабетической нефропатией //Клиническая фармако логия и терапия.- М., 2009. -№ 4. –С. 62-64.

27. Никишин А.Г., Журабаев З.Ж., Мамарасулов Т.М., Рахманов Т.Ш., Пирназаров М.М., Курбанов Р.Д. Эффекты антиоксиданта кавергала у больных инфарктом миокарда, получивших стрептокиназу //Вестник экстренной медици ны.- Ташкент, 2009.- №4.- С. 33-37.

28. Курбанов Р.Д., Аляви А.Л., Никишин А.Г., Пирназаров М.М. Влияние приверженности терапии клопидогрелем на годичный прогноз у больных после острого коронарного синдрома (по данным регионального исследования ACCORS-UZ) //Клиническая фармакология и терапия.- М., 2010.- № 4.- С. 38-42.

29. Курбанов Р.Д., Аляви А.Л., Никишин А.Г., Пирназаров М.М. Роль при верженности современной антитромботической терапии в улучшении отдаленного прогноза у больных острым коронарным синдромом (по данным регионального исследования ACCORS-UZ) //Кардиология Узбекистана.- Ташкент, 2010.- №4. С.4-10.

30. Мамарасулов Т.М., Никишин А.Г., Пирназаров М.М., Якуббеков Н.Т.

Клинические исходы за 12 месяцев наблюдения у больных инфарктом миокарда с различным уровнем С-реактивного белка //Журнал теоретической и клинической медицины. - Ташкент, 2010.- №4.-С.32-36.

31. Никишин А.Г. Приверженность стандартам ведения острого коронарно го синдрома в клиниках Узбекистана: значение длительного приема клопидогреля //Медицинский журнал Узбекистана. -Ташкент, 2010.-№3.-С.37-40.

32. Никишин А.Г., Пирназаров М.М., Мамарасулов Т.М. Эффективность те рапии ранней постинфарктной стенокардии высокими дозами статинов //Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- М., 2011.-№5.- С.29-32.

33. Никишин А.Г., Пирназаров М.М. Острый коронарный синдром в груп пах риска: женщины //Кардиология Узбекистана.- М., 2010. - №1.-С.57-65.

34. Никишин А.Г., Абдуллаева С.Я. Особенности дозирования нефракцио нированного гепарина у больных инфарктом миокарда на фоне диабетической нефропатии //Кардиология Узбекистана.- Ташкент, 2010.- №4.- С.13-18.

35. Никишин А.Г., Пирназаров М.М., Абдуллаева С.Я., Нурбаев Т.А. Эф фективность и безопасность инфузии гепарина у больных инфарктом миокарда на фоне диабетической нефропатии //Журнал теоретической и клинической медици ны. -Ташкент, 2011.-№1.- С.14-17.

36. Никишин А.Г., Мамарасулов Т.М., Турсунов Ф.Х. Пирназаров М.М.

Профилактика постинфарктной стенокардии высокими дозами статинов и клопи догреля //Лiки Украiни.- 2011.- №2 (148).- С.152-154.

37. Пирназаров М.М., Никишин А.Г., Мамарасулов Т.М., Турсунов Ф.Х.

андли диабетли беморларда ўткир миокард инфаркти клиник кечишида гипергликемиянинг аамияти //Бюллетень ассоциации врачей Узбекистана. Ташкент, 2011.- №3.- С.18-22.

38. Никишин А. Г. Особенности острого коронарного синдрома у житель ниц Центральной Азии // Журнал теоретической и клинической медицины. Ташкент, 2012.-№3.- С.32-35.

39. Пирназаров М.М., Никишин А. Г., Нурбаев Т.А. Некоторые особенно сти применения омега-3-полиненасыщенных жирных кислот в острый период ин фаркта миокарда //Кардиология Узбекистана.- Ташкент, 2011.- №1-2.-С.24-27.

40. Nikishin A.G., Kurbanov R.D. Pirnazarov M.M., Askarova Y. Clinical course, management and in-hospital outcomes of acute coronary syndrome in Central Asian women //Medical and Health Science Journal.-2011.- Vol. 5.- P. 10-15.

41. Nikishin A.G., Kurbanov R.D. Pirnazarov M.M., Askarova Y. In-Hospital Outcomes of Patients More than Years Old With Acute Myocardial Infarction in the Central Asian Region // International Journal of Biomedicine.-2011.-Vol. 2..- P. 79- 42. Никишин А.Г., Курбанов Р.Д.,. Пирназаров М.М. Время госпитализа ции и исходы острого инфаркта миокарда у пожилых больных в центрально азиатском регионе// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -Москва, 2012. № 2.- С. 53-56.

2. Тезисы 43. Никишин А. Г., Турсунов Ф.Х., Салимова Н.Р., Пирназаров М.М. Транк сен в терапии тревожных состояний в остром периоде ИМ //III Конгресс ассоциа ции кардиологов стран Центральной Азии.-1997.-С. 44. Никишин А. Г., Турсунов Ф.Х., Пирназаров М.М., Халилов А.С. Приме нение фраксипарина у больных с нестабильной стенокардией и мелкоочаговым инфарктом миокарда //I Международный конгресс кардиологов турко-язычных стран.-Бишкек, 1998.-С. 45. Пирназаров М.М., Никишин А.Г. Терапия желудочковых аритмий алла пинином в остром периоде инфаркта миокарда с признаками СН //II Международ ный конгресс кардиологов СНГ. - Бишкек, 1998.-С. 46. Валиев А.Г., Никишин А. Г., Рахмонов Т.Ш., Пирназаров М.М. Частота выявления хламидиозной инфекции среди больных ОИМ // IV Конгресс кардио логов Узбекистана. - Ташкент, 2000.- С. 47. Мансуров А.М., Никишин А. Г., Пирназаров М.М. Сочетанное примене ние фраксипарина с аспирином и агрегация тромбоцитов у больных с острой ко ронарной патологией //II Международный конгресс кардиологов турко-язычных стран. - Анталия, 2000.- С. 48. Мансуров А.М., Никишин А. Г., Пирназаров М.М. Эффективность ран него применения фраксипарина и гепарина в острой стадии ИМ //IV Конгресс кардиологов Узбекистана. -Ташкент, 2000.- С. 49. Пирназаров М.М., Никишин А. Г., Мансуров А.М. Сравнительная про филактическая эффективность раннего применения фраксипарина и гепарина в остром периоде инфаркта миокарда //Материалы I Всероссийской конференции «Профилактическая кардиология» (Москва, 22-24 марта 2000).- М., 2000.- С.317.

50. Пирназаров М.М., Мансуров А.М. Сравнительная эффективность гепа рина и фраксипарина у больных острым коронарным синдромом //Всероссийский съезд кардиологов (Москва, 10-12 октября 2000).- М., 2000.- С.189.

51. Пирназаров М.М. Никишин А. Г., Об антиаритмической эффективности сочетанного применения аллапинина с бета-блокаторами в острой стадии инфарк та миокарда //Сборник тезисов Российского Национального конгресса кардиоло гов. – М., 2002.- С. 52. Пирназаров М.М., Никишин А. Г., Мансуров А.М. Лечение острого ко ронарного синдрома на догоспитальном этапе //Материалы республиканской на учно-практической конференции кардиологов. -Ташкент, 2003.-С.22-26.



Pages:   || 2 |
 

Похожие работы:





 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.