авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Диссеминированные заболевания легких: клиника, диагностика, врачебная тактика 14.0.43 - пульмонология

На правах рукописи

ВИКТОРОВА ИРИНА БОРИСОВНА ДИССЕМИНИРОВАННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ВРАЧЕБНАЯ ТАКТИКА 14.0.43 - пульмонология 14.00.26 - фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск, 2005

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Новокузнецкий Государственный институт усовершенствования врачей» Федерального агентства по здраво­ охранению и социальному развитию и ГОУ ВПО «Сибирский Государ­ ственный медицинский университет» Федерального агентства по здраво­ охранению и социальному развитию Научные руководители:

кандидат медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ Ханин Аркадий Лейбович доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ Стрелис Айвар Карлович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Тетенев Федор Федорович кандидат медицинских наук Петрова Лидия Егоровна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Алтайский государственный ме­ дицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (г. Барнаул)

Защита диссертации состоится « » 2005 г. в часов на за­ седании диссертационного совета Д208.096.02 при ГОУ ВПО Сибирском Государственном медицинском университете Росздрава по адресу: 634050, г. Томск, Московский тракт, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиоте­ ке ГОУ ВПО Сибирского государственного медицинского университета Росздрава (634050, г. Томск, пр. Ленина, 107)

Автореферат разослан « » 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Тюкалова Л.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Диссеминированные заболевания легких (ДЗЛ) – это обширная группа болезней, объединенных по рентгенологическому прин­ ципу. Дифференциальная диагностика ДЗЛ представляет значительные труд­ ности для врачей различных специальностей: фтизиатров, пульмонологов, он­ кологов, терапевтов, торакальных хирургов. Срок от обращения за меди­ цинской помощью до установления диагноза при ДЗЛ колеблется от несколь­ ких месяцев до нескольких лет (Илькович М.М., 1988;

Федорова Т.А., 2001;

Шмелев Е.И., 2001;

Коршунова И.В., 2004), а частота диагностических оши­ бок составляет 50-85% (Филиппов В.П., 1996;

Борисов С.Е., 2003).

Подобная ситуация объясняется во-первых, большим количеством забо­ леваний (около 200), а во-вторых, отсутствием специфичных клинико-рентге­ нологических проявлений большинства ДЗЛ (Жарахович И.А., 1975;

Тюрин И.Е., 2003;

Baughman R.P., 2004). Однако основной причиной несвоевременной диагностики является отсутствие единой диагностической тактики при этих за­ болеваниях. Несмотря на имеющиеся современные диагностические возможно­ сти (исследование бронхо-альвеолярной лаважной жидкости, чрезбронхиальная биопсия легкого, хирургическая биопсия легкого, компьютерная томография высокого разрешения, иммунологические методы и проч.), количество диагно­ стических ошибок на протяжении многих лет не уменьшается. Во многих ле­ чебных учреждениях, по данным разных авторов, продолжает широко приме­ няться пробная терапия для доказательства этиологии ДЗЛ (Бориско А.С., 1984;

Слепуха И.М., 1989;

Ломако М.Н., 1991;

Борисов С.Е., 2003). В России пробле­ ма дифференциальной диагностики ДЗЛ особенно актуальна, поскольку диссеминированный туберкулез (ТБ) составляет 8-12% в структуре впервые выявленных больных ТБ, а частота ошибок при диагностике этого заболева­ ния достигает 56-88,3% (Дорошенкова А.Е., 2002;

Мишин В.Ю., 2002). В условиях эпидемии этого заболевания своевременная и точная диагностика ТБ, равно как и других ДЗЛ, позволяет избегать ошибок и длительного пробного противотуберкулезного лечения.

Существующие руководства, посвященные ДЗЛ, построены по нозоло­ гическому принципу (Путов Н.В., 1984;

Палеев Н.Р., 1989). На практике же врач действует исходя из имеющихся клинических и рентгенологических данных, а не из готового диагноза. Таким образом, каждый раз сталкиваясь с ДЗЛ, врач испытывает затруднения в выборе оптимального диагностиче­ ского подхода.

Безусловно, диагностика ДЗЛ с помощью методов гистологической вери­ фикации диагноза (чрезбронхиальной биопсии легкого, диагностической тора­ котомии, медиастиноскопии и видеоторакоскопии) является наиболее точной и позволяет быстро установить природу ДЗЛ (BTS, 1999;

Визель А.А., 2002;

ATS/ERS, 2002;

Казак Т.И., 2004). Однако, у большинства пациентов биопсий­ ные методы применяются поздно, порой после длительного лечения и наблю­ дения у врачей различных специальностей. С другой стороны, до сих пор нет определенности в том, какой из биопсийных методов является оптимальным;

нет единой точки зрения на то, какой из этих способов должен быть использо­ ван в качестве начальной процедуры у пациентов с ДЗЛ (Lynch D.A., 1995;

Мотус И.Я., 1998;

Борисов С.Е., 2003).

Учитывая современные требования к лечебно-диагностическому про­ цессу, а именно необходимость быстрого установления диагноза для назна­ чения адекватной терапии, актуальной является разработка оптимальной тактики ведения пациентов с диссеминированными поражениями легких (Чучалин А.Г., 2001).

Цель работы. Разработать технологию лечебно-диагностического процесса при диссеминированных заболеваниях легких, основанную на ал­ горитме действий врача.



Задачи исследования 1. Изучить структуру диссеминированных заболеваний легких в Южном Кузбассе, определить зависимость этиологии легочных диссеминаций от выраженности клинических проявлений и рент­ генологического типа диссеминированного поражения легких.

2. Изучить диагностические возможности современных методов диа­ гностики при различных диссеминированных заболеваниях лег­ ких.

3. Исследовать чувствительность и специфичность чрезбронхиаль­ ной биопсии легких при наиболее распространенных диссемини­ рованных заболеваниях органов дыхания.

4. Изучить врачебную тактику и наиболее частые ошибки при диссе­ минированных заболеваниях легких.

5. Разработать лечебно-диагностический алгоритм действий врача при легочных диссеминациях.

Научная новизна. Впервые в практическом учреждении Кузбасса, куда поступают пациенты без предварительного отбора, изучена структура диссе­ минированных поражений легких в зависимости от выраженности клиниче­ ских симптомов болезни. Исследованы клинико-рентгенологические проявле­ ния различных диссеминированных заболеваний легких. Оценены чувстви­ тельность и специфичность чрезбронхиальной биопсии при наиболее частых заболеваниях, представленных синдромом легочной диссеминации. Обосно­ вано применение чрезбронхиальной биопсии на ранних этапах дифференци­ альной диагностики диффузных поражений легких до назначения различных вариантов пробной терапии. Исследованы роль и место компьютерной томо­ графии высокого разрешения в диагностике диссеминированных заболеваний легких. Работа позволила выявить наиболее частые ошибки при ведении па­ циентов с диффузными заболеваниями легких и разработать модель их диа­ гностики. Впервые создан лечебно-диагностический алгоритм действий врача при диссеминированных поражениях легких, который ставит конкретные за­ дачи и предлагает оптимальные методы их достижения в различных клиниче­ ских ситуациях.

Практическая значимость. На основании проведенных исследований разработан лечебно-диагностический алгоритм действий врача при диссе­ минированных заболеваниях легких. Использование предложенной техно­ логии лечебно-диагностического процесса в специализированных фтизиа­ трических, пульмонологических и диагностических центрах позволяет:

верифицировать диагноз у 84,2% больных с ДЗЛ в сроки 18,9±9, дня;

наиболее оптимально использовать ограниченные ресурсы лечебно профилактических учреждений: не применять необоснованного проб­ ного лечения, целенаправленно использовать дорогостоящие иссле­ дования (чрезбронхиальная биопсия, хирургическая биопсия легкого, компьютерная томография).

избегать типичных ошибок и осложнений, связанных с неадекват­ ной лечебно-диагностической тактикой.

Внедрение результатов. Алгоритм действий врача при диссеминиро­ ванных поражениях легких используется в работе диагностического отделе­ ния и поликлиники Городской клинической туберкулезной больницы № г. Новокузнецка. Данный подход внедрен в лечебно-профилактических учреждениях г. Междуреченска, г. Прокопьевска. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре фтизиопульмонологии НГИУВ (г. Новокузнецк) на циклах усовершенствования врачей (пульмоно­ логов, фтизиатров), при подготовке врачей в клинической интернатуре и ор­ динатуре, на кафедре фтизиатрии и пульмонологии СибГМУ (г. Томск) при обучении врачей-интернов и клинических ординаторов.

Руководство для врачей «Алгоритм действий врача при диссеминиро­ ванных поражениях легких» (г. Новокузнецк, 2005г., 170с.) утверждено Де­ партаментом охраны здоровья населения Кемеровской области для внедре­ ния в лечебно-профилактических учреждениях области.

Положения, выносимые на защиту 1. По данным МЛПУ «Городская клиническая туберкулезная боль­ ница №19» г. Новокузнецка самыми частыми ДЗЛ являются сарко­ идоз, пневмокониоз, карциноматоз, диссеминированный туберку­ лез и идиопатический фиброзирующий альвеолит, на их долю при­ ходится 81,2%, следовательно диссеминированные поражения лег­ ких являются межспециальностной проблемой медицины. Преодо­ леть возможные ошибки можно лишь сочетая современные диа­ гностические методы (различные способы биопсии и визуализа­ ции) с адекватными организационно-методическими подходами (концентрация больных в специализированных центрах, имеющих подготовленные кадры, оборудование и методологию установле­ ния диагноза).

2. Врачебная тактика при ДЗЛ определяется тяжестью состояния па­ циента и угрозой быстрого прогрессирования легочного процесса.

При выраженных проявлениях интоксикации и/или дыхательной недостаточности оправдано назначение пробной терапии исходя из наиболее вероятного заболевания с одновременным поиском достоверных симптомов. При удовлетворительном состоянии па­ циентов с ДЗЛ назначение пробной терапии ошибочно, тактика должна строиться на поиске достоверных симптомов с применени­ ем различных биопсийных методов исследования.

3. Чрезбронхиальная биопсия обладает высокой чувствительностью и специфичностью при наиболее частых диссеминированных пораже­ ниях легких и должна применяться с первых дней дифференциаль­ ной диагностики.

4. Лечебно-диагностический алгоритм при ДЗЛ позволяет избегать большинства лечебных и диагностических ошибок, стандартизи­ ровать и оптимизировать лечебно-диагностический процесс.

Апробация работы. Диссертационная работа апробирована на заседа­ нии Совета терапевтического факультета НГИУВ, г. Новокузнецк (06.06.2005г.), кафедре фтизиатрии и пульмонологии СибГМУ, г. Томск (28.08.2005г.).

Основные положения диссертации доложены:

на заседаниях научно-практического Общества фтизиатров Южно­ го Кузбасса, г. Новокузнецк (2002-2004гг.);

на IV Российском научном форуме «Радиология 2003», г. Москва (2003г.);

на областном Обществе эндоскопистов и эндохирургов, г. Ле­ нинск-Кузнецкий, Кемеровская обл. (2003г.);

на научно-практической конференции «Социально-значимые бо­ лезни», г. Кемерово (2004г.), на Всероссийской научно-практической конференции «Эффектив­ ные технологии организации медицинской помощи населению», г.

Новокузнецк (2004г.) (работа отмечена дипломом II степени).

Материалы диссертации представлялись:

на XII Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания, г.

Москва (2002г.);

на XII Европейском Респираторном Конгрессе, г. Стокгольм (2002г.);

на III Конгрессе МСБТЛБ (Европейский регион), г. Москва (2004г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, 1 руководство для врачей.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 166 стра­ ницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы ( глава), собственных исследований (5 глав), обсуждения полученных ре­ зультатов (1 глава), выводов, списка литературы, включающего 162 отече­ ственных и 84 иностранных источника, а так же списка использованных со­ кращений. Диссертация иллюстрирована 26 таблицами и 4 рисунками, со­ держит приложение: «Алгоритм действий врача при диссеминированных поражениях легких».

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования Проведен анализ историй болезни 113 пациентов с легочными диссе­ минациями, пролеченных с 2000 по 2005 гг. в МЛПУ «Городская клиниче­ ская туберкулезная больница №19» г. Новокузнецка, которая является базой кафедры фтизиопульмонологии ГОУ ДПО «Новокузнецкий государствен­ ный институт усовершенствования врачей». В исследование были включе­ ны пациенты, у которых стандартное клинико-рентгенологическое и лабо­ раторное обследование не позволили выявить достоверных признаков в пользу какого-либо заболевания (кислотоустойчивые бактерии (КУБ), опу­ холевые клетки (ОК) или злокачественное заболевание при фибробронхо­ скопии).

Среди пациентов с легочными диссеминациями жителей г. Новокуз­ нецка было 76 человек (67,3%), иногородних – 35 (30,9%) и граждан ино­ странных государств – 2 человека (1,8%). Мужчин - 59 (52,2%), женщин – 54 (47,8%) в возрасте от 16 до 80 лет (средний возраст 51,0±14,8 года). У большинства пациентов (n=77, 68,1%) рентгенологические изменения в виде легочной диссеминации выявлены при обращении с жалобами, у остальных (n=36, 31,9%) - при профилактических осмотрах. Различные виды пробной терапии на предшествующих этапах проводились 45 боль­ ным (39,8%). В том числе неспецифическую антибактериальную терапию получали 28 пациентов (62,2%), пробную противотуберкулезную - (28,9%) и смешанную антибактериальную - 4 человека (8,9%).

Всем пациентам проводились общепринятое клиническое, физикаль­ ное и лабораторное обследование с оценкой общего состояния и выделе­ нием ведущего клинического синдрома. Особое внимание уделялось тща­ тельному сбору анамнеза с целью выявления факторов риска: профессио­ нальных вредностей, контакту с возможными провоцирующими вещества­ ми, аллергических, иммунопатологических и онкологических заболеваний, приему различных лекарственных препаратов, контакту с больными ту­ беркулезом, предшествующих заболеваний.

В зависимости от выраженности клинических проявлений, пациенты были разделены на 2 группы: I - 17 больных (15,0%), чье состояние было расценено как «тяжелое» вследствие дыхательной недостаточности (одыш­ ка в покое) или интоксикации (фебрильная лихорадка, выраженные воспа­ лительные изменения в общем анализе крови), когда имелась угроза бы­ строго прогрессирования легочного процесса и летального исхода и II - пациентов (85,0%), чье состояние было удовлетворительным или средней степени тяжести, и угрозы быстрого прогрессирования болезни или леталь­ ного исхода не было.

Методы визуализации. Рентгенологическое обследование выполня­ лось на установке РУМ-20. Всем пациентам (n=113) была выполнена обзор­ ная рентгенография грудной клетки, при необходимости -томографическое исследование легких и/или средостения. Компьютерная томография высо­ кого разрешения (КТВР) выполнена 45 пациентам на аппарате CT MAX– 640 (General Electric). Ультразвуковое исследование (УЗИ) различных орга­ нов проведено 40 больным на аппарате Toshiba Sonolayer-V (SAL-38D). пациентам были проведены КТ головного мозга (1) и магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (1).

Эндоскопические методы исследования органов дыхания проводи­ лись по общепринятым методикам (Богуш Л.К., 1977;

Лукомский Г.И., 1982). Диагностическая фибробронхоскопия (ФБС) выполнена под местной анестезией 95 пациентам бронхоскопами Olympus 1Т-10 и 1Т-40. Эндоброн­ хиальная биопсия проводилась гибкими биопсийными щипцами FB 15C или FB 20B, браш-биопсия - нейлоновой щеточкой FB 20С.

Исследование БАЛЖ выполнено 26 больным с клиническим, цитоло­ гическим исследованием и окраской материала по Цилю-Нильсену. В трех случаях БАЛЖ исследовалась методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с целью выявления M. Tuberculosis и M. Bovis.

Чрезбронхиальная биопсия легкого (ЧБЛ) выполнена 73 больным теми же фибробронхоскопами под рентгеноскопическим контролем. Использова­ ли биопсийные щипцы FB 15C или FB 20B. Предварительно совместно с врачом-рентгенологом определяли участок биопсии – зону наиболее выра­ женных изменений. Во время биопсии брали 2-5 кусочков легочной ткани.

Материал, полученный при ЧБЛ, направлялся на цитологическое, гистоло­ гическое и бактериологическое исследования.

Хирургические методы биопсии проведены 5 пациентам: диагности­ ческая миниторакотомия под видеоторакоскопическим контролем (3) и ме­ диастиноскопия (2).

Методы функциональной диагностики. Всем пациентам на этапе первичного обследования выполнялась ЭКГ. Исследование функции внеш­ него дыхания проводилось с использованием спироанализатора Flowscreen фирмы Erich Jaeger.





Другие методы диагностики. Лечебно-диагностическая плевральная пункция (ПП) проводилась 4 пациентам, пункционная биопсия плевры (ПБП) выполнена 3 больным иглой фирмы Karl Storz. Биопсия перифериче­ ских лимфатических узлов применялась у 4 пациентов, кожных депозитов – 1, почки – 1 и простаты – у 1 больного. Стернальная пункция проведена больным. Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) выполнена 8 пациентам.

Туберкулинодиагностика с 2 и10 ТЕ применена у 15 больных.

Для диагностики идиопатического фиброзирущего альвеолита (ИФА) в отсутствие хирургической биопсии легкого руководствовались критериями Международного консенсуса по идиопатическому фиброзиру­ щему альвеолиту (ATS/ERS, 2000г.).

Статистическая обработка материалов исследования проводилась на IBM PC с операционной системой MS Windows ХР Professional с помощью прикладных программ «BIOSTAT» версия 4.03., MacGraw-Hill Inc., 1993г., разработанных для медико-биологических исследований. При создании базы данных использовался редактор электронных таблиц MS Excel 5.1. Вы­ явление статистических связей между изучаемыми признаками проводилось с помощью дисперсионного анализа, критериев 2, точного критерия Фише­ ра. Достоверность различия между средними величинами оценивалась по критерию Стьюдента. Чувствительность диагностического теста (вероят­ ность положительного результата теста при наличии болезни) и специфич­ ность (вероятность отрицательного результата теста при отсутствии болез­ ни) определялись по общепринятым формулам (Власов В.В., 1997;

Флетчер Р., 1998).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Этиологическая структура диссеминированных заболеваний легких в зависимости от клинико-рентгенологических проявлений Течение болезни без каких-либо жалоб отмечено лишь у 9 из 113 боль­ ных (8,0%). Остальные пациенты (92,0%) предъявляли различные жалобы, самыми частыми из которых были кашель (n=96) с мокротой (n=93) слизи­ стого характера (n=79);

одышка различной степени выраженности (n=70) и повышение температуры тела (n=65).

Выраженность клинических проявлений позволила разделить пациен­ тов на 2 группы в зависимости от тяжести состояния. Это было обусловлено различным спектром вероятных заболеваний и принципиально различной диагностической тактикой: угрожающее состояние пациентов вследствие выраженной интоксикации или дыхательной недостаточности (ДН) явля­ лись фактором, сдерживающим проведение диагностических манипуляций и требовали назначения лечения, тогда как при относительно удовлетвори­ тельном состоянии предпочтительным был подход, направленный на поиск достоверных данных.

Группа больных, чье состояние было расценено как «тяжелое», соста­ вила 15,0% (n=17) от всех пациентов с ДЗЛ. У 13 из них (76,5%) тяжесть об­ щего состояния была обусловлена интоксикационным синдромом (лихорад­ ка 38С), у 4 (23,5%) – дыхательной недостаточностью: одышка в покое от 28 до 36 в мин. (в среднем 32 в мин.), усиливающаяся при малейших физи­ ческих нагрузках до 36-60 в мин. (в среднем 51 в мин.).

Диагноз был верифицирован у 16 пациентов этой группы (94,1%). У пациентов с ведущим синдромом интоксикации диагностированы: диссе­ минированный (острый и подострый) ТБ – 9 (69,2%), мелкоочаговая пнев­ мония – 2 (15,4%), интерстициальная пневмония (ИП) при диффузном забо­ левании соединительной ткани (СКВ) – 1 (7,7%) и интерстициальная пнев­ мония (ИП) на фоне ВИЧ-инфекции – 1 (7,7%). У пациентов с ДН были установлены интерстициальные пневмонии различной этиологии: идиопа­ тические интерстициальные пневмонии (ИИП) – 2, лекарственная ИП – 1. В 1 случае у ВИЧ-инфицированного пациента имеющиеся данные позволили исключить ТБ (что впоследствии было подтверждено отрицательными посе­ вами мокроты на МБТ), однако установить этиологию ИП не удалось.

У 12 из 16 больных (75,0%), поступивших в тяжелом состоянии, реша­ ющей в установлении природы ДЗЛ была оценка результатов пробной терапии (в том числе в сочетании с результатами КТВР), тогда как биопсий­ ные вмешательства сыграли основную роль лишь у 3 пациентов (18,8%):

диссеминированный ТБ был доказан результатами ЧБЛ (1), ПБП (1) и биопсией лимфатического узла (1). Стоит отметить, что ТБ во всех случаях (n=9) был подтвержден впоследствии «золотым стандартом» – положитель­ ным культуральным исследованием мокроты.

Пробная противотуберкулезная терапия при поступлении была назначе­ на 8 пациентам (61,5%), неспецифическая антибактериальная – 2 (15,4%), смешанная антибактериальная – 2 (15,4%) и пробная ГКС терапия – 1 больно­ му (7,7%) с ведущим интоксикационным синдромом;

при ДН всем пациентам (n=4) проводилась пробная ГКС терапия. Выбор метода пробного лечения основывался на вероятности того или иного заболевания по совокупности имеющихся клинических и рентгенологических данных.

Анализ клинико-рентгенологических данных показал, что интоксикация в виде ведущего клинического синдрома присутствовала чаще у пациентов с инфекционными ДЗЛ (ТБ и пневмонии) (Р0,05), тогда как одышка в каче­ стве основного проявления болезни была характерным признаком ИП различ­ ной этиологии (P0,005). Обнаружение очаговой диссеминации при обычном рентгенологическом исследовании органов грудной клетки более типично для инфекционных заболеваний (P0,05), тогда как другие рентгенологические типы диссеминации (смешанная или интерстициальная) были более характер­ ны для ИП (Р0,05). Таким образом, сочетание очаговой диссеминации с ли­ хорадкой делает более вероятными ТБ или пневмонию, а сочетание других типов диссеминированного поражения с одышкой – ИП различного генеза (Р0,05). КТВР, в отличие от обычной рентгенографии, позволила более точ­ но охарактеризовать тип легочного поражения, что особенно важно при диа­ гностике ИП различной этиологии: при обычной рентгенографии у 3 из 5 па­ циентов с подозрением на ИП определялась очаговая или смешанная диссе­ минация, тогда как КТВР выявила именно интерстициальные изменения у всех больных (P0,001) и явилась одним из основных методов диагностики.

Исходя из полученных данных, следует, что у пациентов, требующих неотложной помощи из-за тяжести состояния и риска прогрессирования за­ болевания, оправдана тактика назначения пробной терапии, выбор которой основывается на тщательном анализе клинико-рентгенологи-ческой карти­ ны, позволяя установить диагноз у 94,1% больных. При этом одним из важ­ нейших методов диагностики у пациентов с выраженной одышкой является КТВР.

В группе больных с ДЗЛ (n=96, или 85,0%), когда общее состояние не требовало немедленного назначения терапии, была возможность провести комплексное обследование, направленное на поиск достоверных симптомов заболевания, что позволило установить диагноз у 85 (88,5%) в сроки 18,9±9,4 дня. Распределение заболеваний среди пациентов данной группы иллюстрирует диаграмма (рис. 1).

Саркоидоз Карциноматоз 30,6% 15,3% Пне вмокониоз 15,3% ТБ 12,9% Другие ИИП 16,5% 9,4% Рис. 1. Распределние ДЗЛ среди пациентов, чье состояние не требовало немедленного назначения терапии (n=85) Наиболее частыми заболеваниями в этой группе были саркоидоз, кар­ циноматоз, пневмокониоз, диссеминированный ТБ и идиопатические интерсти­ циальные пневмонии: на долю этих пяти заболеваний приходится 83,5%.

Остальные заболевания, представленные синдромом легочной диссе­ минации (ЭАА, МПА, гистиоцитоз Х, вторичный гемосидероз, порок разви тия, ЛАМ, очаговая пневмония, гранулематоз неуточненной этиологии, поствоспалительный фиброз доли), составили 16,5%. Важно отметить, что среди пациентов, получавших на предыдущем этапе пробное лечение с при­ менением противотуберкулезных препаратов (в том числе в составе сме­ шанной терапии) (n=17), ТБ был установлен только в 3 случаях (17,7%).

Достоверные доказательства диагноза были получены у 71 пациента (83,5%). У 14 человек (16,5%) диагностика была основана на клинико-рент­ генологических данных, в том числе на результатах КТВР (n=6).

Различные виды биопсии сыграли решающую роль в установлении диагноза у 52 из 85 больных (61,2%): ЧБЛ с комплексным исследованием биоптата была основанием для установления окончательного диагноза у из 52 человек (80,8%), хирургические методы биопсии легкого – у 5 (9,6%), методы биопсийной диагностики других органов - у 5 пациентов (9,6%). Ги­ стологические данные, полученные при ЧБЛ, в сочетании с результатами рентгенографии или КТВР позволили установить диагноз еще у 10 пациен­ тов (11,8%), в том числе 5 - ИФА. У этой категории больных, в отличие от пациентов, поступивших в тяжелом состоянии, биопсийные методы были решающими достоверно чаще (61,2% и 18,8% соответственно), тогда как пробное лечение использовалось в качестве способа диагностики значитель­ но реже (1,2% и 75,0% соответственно) (Р0,005).

При ретроспективном анализе клинико-рентгенологических проявле­ ний в этой группе было выявлено лишь несколько закономерностей: сочета­ ние диссеминации с увеличением внутригрудных лимфоузлов у пациента без клинических симптомов болезни характерно для саркоидоза (Р0,005), тогда как наличие интоксикации, деструктивных изменений по данным рентгенографии делает наиболее вероятным ТБ (Р0,05). Одышка более ха­ рактерна для ИИП и карциноматоза, чем для других болезней, представлен­ ных синдромом легочной диссеминации (P0,05).

Перечисленные выше сочетания клинико-рентгенологических симпто­ мов делают предположение о том или ином заболевании высоковероятным, однако, не позволяют верифицировать диагноз. Отдельные симптомы пере­ численных симптомокомплексов, а так же другие симптомы и их сочетания неспецифичны. Поэтому логика лечебно-диагностического процесса, осно­ ванная на поиске достоверных признаков заболевания, в большинстве слу­ чаев сводится к подтверждению или исключению того или иного заболева­ ния с помощью биопсийных исследований.

В итоге диагноз был установлен у 101 из 113 больных (89,4%), госпи­ тализированных для уточнения этиологии ДЗЛ (табл. 1).

Таблица Общее распределение диссеминированных заболеваний легких Абс Диагноз %.

1. Саркоидоз 26 25, 2. Пневмокониоз 13 12, 3. Карциноматоз 13 12, 4. Диссеминированный ТБ 20 19, 5. 10 9, ИИП, в том числе:

ИФА другие ИИП 6. Вторичные ИП 6 5, 7. ЭАА 3 3, 8. Очаговая пневмония 3 3, 9. МПА 1 1, 10. Гистиоцитоз Х 1 1, 11. Гранулематоз неуточненной этиологии 1 1, 12. Порок развития 1 1, 13. Вторичный гемосидероз 1 1, 14. ЛАМ 1 1, 15. Поствоспалительный фиброз доли 1 1, Всего 101 100, Доля пяти наиболее частых заболеваний (саркоидоза, пневмокониоза, карциноматоза, диссеминированного ТБ и ИИП) составила 81,2% от всех ДЗЛ. Остальные заболевания составили 18,8% в структуре диссеминаций.

Основные методы диагностики диссеминированных заболеваний легких ЧБЛ проведена 73 пациентам (64,6%) из общего числа больных: 3 из 17 пациентов (23,1%), поступившим в тяжелом состоянии и 70 из 96 боль­ ных (72,9%) – в относительно удовлетворительном. Сроки выполнения ЧБЛ среди последних составили в среднем 11,0±8,3 дня (задержка в выполнении ЧБЛ у некоторых больных была связана с первоначальным отказом от этого исследования) и были значительно меньше, чем среди пациентов, поступив­ ших в тяжелом состоянии (54,3±18,8 дней) (P0,001). Морфологическое ис­ следование биоптата легкого занимало от 3 до 17 дней (7,2±3,2 дня).

Информативные результаты ЧБЛ получены у 50 больных (68,5%), неинформативные – у 23 (31,5%). Неинформативными данными считали об­ наружение неспецифического воспаления в легочной ткани или стенке бронха, признаков фиброза, склероза и альвеолита, а так же обнаружение неизмененной легочной ткани. В итоге, диагноз был установлен у (93,2%) из 73 больных, кому выполнялась ЧБЛ. Данные об информативно­ сти метода представлены в табл. 2.

Таблица Информативность ЧБЛ при наиболее частых диссеминированных заболе­ ваниях Результаты ЧБЛ Характеристики ЧБЛ Заболевание n С2 ПЦПР3 ПЦОР ИП ИО ЛП ЛО Ч n n n n % % % % Саркоидоз 25 18 43 0 7 72,0 100,0 100,0 86, Пневмокониоз 9 9 58 1 0 100,0 98,3 90,0 100, Карциноматоз 6 4 62 0 2 66,7 100,0 100,0 96, Диссеминированный ТБ 11 7 57 0 4 63,6 100,0 100,0 93, ИФА 5 1 60 3 4 20,0 95,2 25,0 93, Другие интерстициаль­ ные пневмонии (идио­ 7 3 59 2 4 42,9 96,7 60,0 93, патические и вторич­ ные) Примечания: ИП – истинноположительный, ИО – истинноотрицательный, ЛП – ложноположительный, ЛО – ложноотрицательный;

1 – чувствительность, 2 – спе­ цифичность;

3 – прогностическая ценность положительного результата, 4 – прогности­ ческая ценность отрицательного результата.

Гранулематозное воспаление было обнаружено у 42 (84,0%) из 50 чело­ век, чье исследование считали информативным;

тогда как при получении не­ специфических данных ЧБЛ (n=18), различные гранулематозные болезни впоследствии были установлены лишь у 4 пациентов (22,2%) (Р0,001). Чув­ ствительность ЧБЛ при выявлении гранулематозных заболеваний различной этиологии составила 91,3%, специфичность 100,0%. Прогностическая ценность положительного результата ЧБЛ при выявлении гранулем была рав­ на 100,0%, а прогностическая ценность отрицательного результата – 84,6%.

Осложнения ЧБЛ возникли у 6 больных (8,2%): малое легочное крово­ течение – 4,1% (n=3) и ограниченный пневмоторакс – 4,1% (n=3). Крово­ течение во всех случаях было купировано применением гемостатической терапии;

для ликвидации пневмоторакса в 1 случае потребовалось дрениро­ вание плевральной полости, у 2 пациентов пневмоторакс был ликвидирован при плевральной пункции.

ЧБЛ, являясь малоинвазивным методом диагностики, позволила уста­ новить точный гистологический диагноз у 56,1% пациентов, а применение цитологического исследования и окраски на КУБ повысило информатив­ ность исследования еще на 2,7,%. Таким образом, использование ЧБЛ в ка­ честве первоначального метода морфологической диагностики позволило верифицировать диагноз у 43 (58,9%) больных в сроки 17,4±8,5 дня с мо­ мента госпитализации, а средние сроки получения гистологического заклю­ чения (по сути - сроки установления диагноза) составили 7,2±3,2 дня.

Поэтому ЧБЛ является оптимальным начальным методом гистологической верификации диагноза ДЗЛ и должна применяться с ранних дней дифферен­ циальной диагностики.

Хирургическая биопсия проведена 5 пациентам, в том числе 3 – по­ сле получения неопределенных данных ЧБЛ. 3 больным проведена минито­ ракотомия, которая во всех случаях (100,0%) привела к установлению диа­ гноза: МПА (1), гистиоцитоз Х (1) и обычная ИП, или ИФА (1). В 2 случаях выполнена медиастиноскопия, результаты которой позволили верифициро­ вать саркоидоз (2). Хирургические методы биопсии легкого, являясь «золо­ тым стандартом» диагностики легочных диссеминаций, привели к установ­ лению диагноза в 100% случаев, однако не лишены недостатков, в число ко­ торых входят травматичность и стоимость исследования, поэтому круг их применения ограничивается теми ситуациями, когда невозможно устано­ вить диагноз другими способами.

КТВР выполнена 8 из 17 пациентов, поступивших для выяснения этиологии ДЗЛ в тяжелом состоянии (47,1%). КТВР, в отличие от обычной рентгенографии, позволила более точно охарактеризовать тип легочного по­ ражения, тем самым сузить круг дифференциальной диагностики. Однако при выявлении очаговой или смешанной диссеминации (n=2) КТВР не по­ влияла на дальнейшую тактику. У остальных больных (n=6, 75,0%) КТ яви­ лась одним из решающих методов в диагностике ИП различного генеза.

КТВР проведена 37 из 96 пациентов, поступившим в удовлетворитель­ ном состоянии (38,5%) - во всех случаях были выявлены дополнительные изменения, которые не определялись по обычной рентгенографии. Наиболее частыми находками были различные интерстициальные изменения (89,2%).

Симптом «матового стекла» обнаружен у 43,2% больных, признаки диф­ фузного интерстициального фиброза различной степени выраженности - у 32,4% больных, сотовое легкое - у 24,3%, тракционные бронхоэктазы – у 21,6% пациентов. Очаговые тени выявлены у 23 больных (62,2%);

обращает на себя внимание обнаружение очагов при интерстициальной диссеминации по данным обычной рентгенографии – они выявлены у 3 (37,5%) из 8 паци­ ентов, тогда как при диссеминациях, сопровождающихся очаговыми изме­ нениями при обычной рентгенографии (очаговой и смешанной), КТВР ис­ ключила наличие очагов в 9 случаях (31,0%) из 29. Подобные несоответ­ ствия вероятно, обусловлены как эффектом суммации теней при обычной рентгенографии, так и ее меньшей чувствительностью в сравнении с КТВР.

Было установлено, что различные ИП встречались достоверно чаще (Р0,001) при интерстициальной диссеминации по данным КТВР (9 из случаев интерстициальных изменений, 69,2%), чем при других типах диссе­ минированного поражения легких (2 из 23 случаев, 8,7%). При изучении распределения других заболеваний в зависимости от типа диссеминации (очаговой, интерстициальной или смешанной) достоверных различий не найдено (Р0,05). При сравнении частоты обнаружения тех или иных наи­ более частых симптомов при КТ у пациентов с различным общим состояни­ ем, статистически достоверных различий выявлено не было (Р0,05). Это можно объяснить тем что, выявляемые изменения встречаются при различ­ ных ДЗЛ, что косвенно подтверждает отсутствие специфичных признаков при диссеминированных легочных поражениях.

Информативность КТВР выше при интерстициальном типе поражения легких (D. Olivieri et al., 2000), а основная роль этого дорогостоящего мето­ да на начальном этапе обследования пациентов с ДЗЛ состоит не в диффе­ ренциальной диагностике, а в выявлении признаков диффузного интерсти­ циального фиброза (R.P. Baughman, 2004;

G. Raghu, 1995).

В настоящем исследовании заболевания, которые проявляются диф­ фузным интерстициальным фиброзом (в частности, ИИП), явились самыми редким из наиболее частых заболеваний, представленных синдромом легоч­ ной диссеминации (9,4% от всех заболеваний, установленных среди пациен­ тов в удовлетворительном состоянии). Остальные же, более частые заболе­ вания (саркоидоз, пневмокониоз, карциноматоз и ТБ), доля которых соста­ вила 74,1%, представлены именно очаговой или смешанной диссеминацией, которая на КТ не имеет характерных, специфичных признаков. Высокая чувствительность КТ позволяет более детально описать характер и распро­ страненность процесса, однако в большинстве случаев не решает основной задачи – установления точного диагноза.

Исходя из того, что при наиболее частых диссеминированных заболе­ ваниях рентгенологически преобладают очаговые и смешанные изменения, а использование КТ, к сожалению, имеет некоторые объективные ограниче­ ния, то предпочтительным является более тщательный отбор пациентов на это исследование. Это предполагает наличие четко сформулированных за­ дач, которые ставятся перед специалистом лучевой диагностики.

В нашем исследовании, целенаправленное применение КТВР позволи­ ло установить диагноз у 75,0% больных с неспецифическими результатами ЧБЛ (n=12), тогда как среди больных, у кого КТ предшествовала ЧБЛ (n=17), совпадение КТ-заключений с окончательным диагнозом было лишь в 33,3% случаев, что однако не позволило выявить статистически достовер­ ных различий (Р=0,054). Но стоит отметить основное – большинство заболе­ ваний, представленных очаговой или смешанной диссеминацией, не имеют патогномоничных признаков на КТ (что подтверждается перечислением 2- вероятных заболеваний в заключении рентгенолога) и требуют дальнейшей уточняющей диагностики другими способами. Безусловно, в тех ситуациях, когда проведение инвазивных методов диагностики невозможно в силу разных причин (в том числе из-за тяжести состояния пациента), КТ остается одним из главных способов, позволяющих получить дополнительную ин­ формацию для уточнения диагноза. Так, среди пациентов в относительно удовлетворительном состоянии при невозможности гистологической вери­ фикации диагноза (n=8), КТВР была решающим методом диагностики у 50,0% больных, у остальных были использованы другие способы диагности­ ки.

Поэтому включение КТВР в обязательное стартовое обследование всех пациентов с ДЗЛ является не вполне целесообразным ни с диагностических ни с экономических позиций.

Анализ ведения пациентов с диссеминированными заболеваниями легких на предшествующих этапах Изучение ведения пациентов с ДЗЛ на предшествующих этапах выяви­ ло, что 39,8% больных (n=45) с ДЗЛ неясного генеза получали различные виды пробной терапии. Противотуберкулезная терапия явилась одной из причин позднего направления больных для верификации диагноза. При про­ ведении неспецифической антибактериальной терапии (n=18) большинство больных (72,2%) были госпитализированы в диагностические отделения в течение первого месяца, тогда как при противотуберкулезном лечении (n=13) большинство больных (76,9%) направлялись для дифференциальной диагностики спустя 1-12 месяцев (Р0,05).

Частота назначения пробной терапии была достоверно выше среди ино­ городних пациентов, чем среди жителей г. Новокузнецка (60,0% и 30,8% со­ ответственно) (P0,01). Кроме того, среди иногородних доля лиц получавших пробное противотуберкулезное (25,7%) или смешанное лечение (11,4%) была выше, чем среди жителей г. Новокузнецка (5,1% и 0% соответственно) (Р0,05). Частота назначения неспецифической антибактериальной терапии в этих группах больных не отличалась (Р0,05). Не обнаружено различий в ча­ стоте назначения туберкулостатической терапии в зависимости от способа выявления ДЗЛ (13,9% среди выявленных при профосмотре и 13,3% среди обратившихся), а так же наличия (n=65) или отсутствия (n=48) интоксикации (Р0,05). Антибиотики широкого спектра чаще назначались больным с инток­ сикационным синдромом (Р0,05), хотя стоит отметить, что антибактериаль­ ная терапия одинаково часто проводилась как больным с выраженной инток­ сикацией (7 из 14 больных, 50,0%) так и с умеренными ее проявлениями ( из 51, 50,1%) (P0,05). Статистических различий в частоте назначения проти­ вотуберкулезного или противопневмонического лечения в зависимости от типа диссеминированного поражения легких (очагового, интерстициального или смешанного) выявлено не было (Р0,05).

Таким образом, почти в 40,0% случаев, пациентам с ДЗЛ проводятся различные виды пробной терапии. Назначение того или иного варианта тест терапии не зависит от рентгенологического типа диссеминации и проявлений интоксикации, это заставляет предположить, что подобная тактика базируется на случайном выборе (выше было отмечено, что ТБ был подтвержден лишь у 17,7% больных, получавших пробную противотуберкулезную терапию). Бо­ лее частое назначение пробного лечения среди иногородних больных, вероят­ но, связано с тем, что установление диагноза с помощью оценки эффективно­ сти пробной терапии остается, к сожалению, единственным доступным мето­ дом диагностики в большинстве практических лечебных учреждений. Широ­ кое назначение различных вариантов антибактериального лечения на дли­ тельные сроки позволяют говорить о том, что не проводится дифференциаль­ ная диагностика между наиболее вероятными заболеваниями, не соблюдают­ ся сроки проведения антибактериальной терапии, которая в отсутствие досто­ верных доказательств заболевания носит характер пробного лечения и долж­ на соответствовать строгим правилам тест-терапии.

АЛГОРИТМ ДЕЙСТВИЙ ВРАЧА ПРИ ДИССЕМИНИРОВАННЫХ ПО­ РАЖЕНИЯХ ЛЕГКИХ Смысл диагностического процесса состоит не в абсолютизации какого либо из перечисленных выше методов (ЧБЛ, КТВР, хирургическая биопсия легкого), которые, по сути, являются основными в диагностике диссеминиро­ ванных заболеваний, а в своевременном и последовательном их применении.

Действия врача при ДЗЛ должны основываться на тщательном анализе имеющихся клинических и рентгенологических данных, направленном поис­ ке достоверных симптомов болезни, применении наиболее информативных методов диагностики с первых дней пребывания больного в стационаре.

Основные положения врачебной тактики при ДЗЛ сводятся к следующему:

Оценка общего состояния пациента с диссеминированным пора­ жением легких с выделением ведущего клинического синдрома.

При тяжелом состоянии и угрозе прогрессирования болезни – выбор наиболее вероятного заболевания по совокупности имеющихся дан­ ных и назначение соответствующего вида пробного лечения с па­ раллельным поиском достоверных симптомов;

доказательством этиологии диссеминированного поражения легких в этих ситуациях служат либо полученные достоверные признаки того или иного за­ болевания, либо эффективность пробного лечения.

При относительно удовлетворительном состоянии пациентов в от­ сутствие достоверных данных по результатам обычного клиниче­ ского обследования начальной процедурой является ЧБЛ.

При неопределенных результатах ЧБЛ проводится КТВР.

При невозможности установить диагноз на основании ЧБЛ и КТВР показана хирургическая биопсия легкого.

При невозможности проведения хирургической биопсии легкого вследствие противопоказаний или отказа больного коллегиально принимается решение о целесообразности назначения пробного лечения на основании имеющихся клинико-рентгенологических данных.

В тех случаях, когда любые способы морфологической верифика­ ции диагноза невозможны в силу отказа или наличия противопока­ заний основным способом диагностики является КТВР.

В ситуациях, когда диагноз остается неустановленным, больные передаются в диагностическую группу туберкулезного учрежде­ ния до получения результатов бактериологического исследования или под наблюдение пульмонологов для динамического монито­ ринга сроком до 6-12 мес.

Нами предложен алгоритм действий врача при ДЗЛ, который является руководством по лечебно-диагностической тактике при легочных диссеми­ нациях и основан на принципах, разработанных профессором В.М. Тав­ ровским (1980). Движение по алгоритму отражает логику принятия реше­ ний в определенной клинической ситуации. Каждая ситуация в представ­ ленном алгоритме соответствует решению конкретной клинической задачи:

начальной (сбор анамнеза, клиническое обследование, направленное на по­ иск достоверных симптомов) или конечной (верификация диагноза, лече­ ние). Алгоритм содержит 69 цифровых ситуаций и 10 буквенных, соответ­ ствующих определенным способам диагностики и лечения.

На лицевой стороне каждой карты отражена логика принятия решения в той или иной клинической ситуации, на обороте приводятся дополнительные сведения, касающиеся аргументации диагноза, критериев диагностики, лече­ ния, показаний или противопоказаний к различным вмешательствам. Для каждого заболевания имеется конечная ситуация, где дана краткая характери­ стика, методы диагностики, современные способы лечения и диспансериза­ ции. Описательная сторона каждой ситуации, по сути, является эпикризом, отражающим имеющиеся клинико-рентгенологические и лабораторные дан­ ные, дифференциальную диагностику и программу лечения больного. В дис­ сертационной работе алгоритм полностью дан в приложении (170 с.).

Использование лечебно-диагностического алгоритма направляет действия врача на поиск доказательств болезни, позволяет оптимально регламентировать действия врача применительно к конкретной клинической ситуации, а потому целенаправленно использовать имеющиеся диагностические возможности (в том числе биопсийные вмешательства и современные методы визуализации).

Кроме того, алгоритм максимально ограничивает круг ситуаций, требующих пробной терапии, что позволяет избегать широкого ее применения.

В качестве примера практического использования алгоритма ниже приведена одна из его линий – диагностика саркоидоза. Пациент Ж., 32 г., переведен в диагностическое отделение из противотуберкулезного диспан­ сера одного из городов юга Кемеровской области для уточнения характера ДЗЛ после 6 месяцев неэффективной противотуберкулезной терапии;

за время лечения были получены неоднократные отрицательные посевы мо­ кроты на МБТ. Тотальная полиморфная очаговая диссеминация была выяв­ лена при профилактическом осмотре, и динамики за истекшие 6 мес. не от­ мечено. При поступлении в диагностическое отделение противотуберку­ лезная терапия была отменена. Для верификации диагноза на 3-й день пре­ бывания больного в стационаре проведена ЧБЛ. Морфологическое исследо­ вание биоптата легкого выявило типичную картину саркоидоза. Сроки вери­ фикации диагноза составили 8 дней.

Приведенный выше случай – яркий пример необоснованного назначе­ ния пробного лечения при неустановленном диагнозе, несоблюдения сроков проведения пробной терапии, что повлекло за собой длительный период временной нетрудоспособности и прием противотуберкулезных препаратов, которые небезобидны для пациента.

Если бы лечащий врач действовал в рамках предложенного алгоритма, то после оценки состояния больного (ситуация 1), он бы перешел к ситуа­ ции 26 (легочная диссеминация у пациента с относительно удовлетвори­ тельным состоянием), где на обороте карты приведен комплекс первона­ чального обследования больного с ДЗЛ. При отсутствии достоверных дан­ ных по результатам клинического обследования, врач направил бы пациен­ та на ЧБЛ (противопоказаний для этого исследования в данном случае не было) - ситуация 27 и, далее, перешел бы к ситуации Ч, где перечислены возможные варианты гистологического исследования при ЧБЛ. При получе­ нии морфологических данных о наличии саркоидоза, врач, следуя алгорит­ му, переходит к ситуации 40. Она является конечной для данного клиниче­ ского случая и полностью посвящена саркоидозу, где приведены формы, рентгенологические стадии, фазы заболевания, показания и противопоказа­ ния к проведению ГКС терапии и диспансерное наблюдение за пациентами с саркоидозом. Таким образом, ход рассуждений согласно алгоритму выгля­ дит следующим образом: 1 – 26 – 27 – Ч – 40. Так, следуя алгоритму, врач не смог бы назначить и проводить длительную пробную терапию, так как назначение того или иного вида пробного лечения в алгоритме аргументи­ руется либо тяжестью состояния больного, либо невозможностью верифи­ кации диагноза другими, более информативными методами. Кроме того, в алгоритме четко обозначены правила и сроки проведения пробного лече­ ния, а при затруднении в выборе наиболее вероятного заболевания обяза­ тельным условием является проведение консилиума.

Таким образом, последовательное продвижение по алгоритму позволяет проследить логику принятия решения, проконтролировать выполнение необ­ ходимого комплекса обследования, лечения и наблюдения пациентов, избе­ жать большинства ошибок и унифицировать диагностическую тактику при ДЗЛ. Использование алгоритма в повседневной работе диагностических отде­ лений позволило установить диагноз у 89,4% больных с диссеминированны­ ми поражениями легких неясной этиологии, при этом сроки установления диагноза среди пациентов, находящихся в относительно стабильном состоя­ нии и не требующих проведения пробного лечения, составили 18,9±9,4 дня.

Ситуация 1 (фрагмент) Рентгенологически синдром легочной диссеминации (см. ниже**) Задача: оценка общего состояния пациента Оцените общее состояние больного* Средней степени тяжести Тяжелое / удовлетворительное (требует назначения лечения) (позволяет провести обследование, не назначая лечения) 2 _ *Критерии тяжести:

1. температура более 38С, ознобы 2. ДН в покое или при минимальной физической активности, цианоз 3. пульс более 100 в мин., частый малый пульс 4. АД менее 100 мм рт.ст.

5. Sa O290%, PаO2 60 мм рт.ст.

6. диурез менее 1 л/сут.

7. отечный синдром 8. нарушение со стороны ЦНС (общемозговая, очаговая симптоматика, менингеальные знаки) 9. признаки полиорганной недостаточности 10. кахексия **в алгоритме схематически представлены варианты легочных диссеминаций Ситуация 26 (фрагмент). Рентгенологически синдром легочной диссеминации.

Состояние пациента средней степени тяжести/удовлетворительное, что позво­ ляет провести обследование, не начиная лечения.

Задача: сбор анамнеза и проведение клинического обследования (см. ниже1,2) По результатам обследования достоверные данные (см. ниже3) Получены данные о ВИЧ (+) статусе Нет Получены или пациент состоит на учете в ЦПиБС Диссеминация без внутригрудной Вероятны вторичные ТБ лимфаденопатиии легочные заболевания Саркоидоз (см. ниже4) Диссеминация сочетается Злокачественное с внутригрудной заболевание лимфаденопатией 5 40 69 При сборе анамнеза и осмотре обратить особое внимание на следующие факторы: сроки появления и динамику клинических симптомов, профессиональные вредности, вредные при­ вычки, контакт с органическими аллергенами, токсическими веществами, прием лекарствен­ ных препаратов, способных вызвать легочные изменения, наличие онкологических заболева­ ний любой локализации, эффективность терапии предшествующего этапа (если таковая прово­ дилась), наличие сопутствующих заболеваний, в том числе ДЗСТ, факторы риска развития ТБ:

контакт с больными ТБ, мигранты, лица БОМЖ, бывшие заключенные, наличие фоновых забо­ леваний, ТБ в анамнезе.

Первоначальный комплекс клинического обследования пациента с легочной диссеминацией:

1. Обзорные рентгенограммы, томограммы, томограммы средостения, описание рентгеноло­ гического архива;

оценка результатов КТВР (если есть).

2. Общий анализ крови, мочи, мокроты, мазок мокроты (ММ) на кислотоустойчивые бактерии (КУБ) №3, посевы на микобактерии туберкулеза (МБТ) №2, мокрота на опухолевые клетки (ОК) №3, посев мокроты на флору и чувствительность к антибиотикам.

3. Биохимическое исследование крови.

4. Обследование на ВИЧ-инфекцию (согласно Приложения №3 Приказа МЗ РФ №295).

5. ЭКГ, спирография, при синдроме ДН - Sa O2, PаO2.

6. ФБС с целью оценки состояния трахеобронхиального дерева (диффузных и локальных измене­ ний), исследования БАЛЖ, диагностики центрального рака легкого, санации гнойного бронхита.

7. Биопсия увеличенных периферических лимфатических узлов.

Достоверные данные 1. Диссеминированный ТБ: повторный ММ (+), положительный посев мокроты или про­ мывных вод бронхов на МБТ, наличие внелегочного ТБ, гистологическое подтверждение ТБ при биопсии различных органов (лимфатические узлы, плевра, гортань, легкое и т.д.).

2. Карциноматоз: обнаружение первичной опухоли, ОК в мокроте, плевральном экссудате, асцитической жидкости и т.п., обнаружение опухолевой ткани при гистологическом ис­ следовании различных органов (лимфатические узлы, плевра, гортань, легкое и т.д.).

3. Саркоидоз: обнаружение неказеифицированных эпителиоидных гранулем при биопсии различных органов (кожа, периферические лимфатические узлы, стенка бронха). Типич­ ные саркоидные гранулемы имеют «штампованный» вид с гиалинозом по периферии.

Вторичные (оппортунистические) заболевания с поражением легких при ВИЧ-инфекции:

снижение CD4500 кл/мкл (как правило, менее 200 кл/мкл). Поражениями легких при ВИЧ-инфек­ ции являются: пневмонии, вызванные простейшими (Toxoplasma gondii), грибками (Pneumocystis jiroveci, Candida albicans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis), вирусные пневмонии (ЦМВ, вирус герпеса) ТБ (возможно атипичное течение);

микобактериозы (M. Аvium), опухолевые пораже­ ния легких (саркома Капоши), лимфоидная интерстициальная пневмония (ЛИП).

Ситуация 27. Рентгенологически синдром легочной диссеминации.

Состояние пациента средней степени тяжести/удовлетворительное, что позво­ ляет провести обследование, не начиная лечения.

По данным КТВР (если таковая проведена) – очаговая, интерстициальная или смешанная диссеминация.

По результатам клинического обследования достоверных данных не получено.

Задача: морфологическая верификация диагноза с помощью ЧБЛ.

Противопоказания к ЧБЛ (см. ниже1) нет есть Относительные или Выполнение ЧБЛ устранимые Неустранимые противопоказания/отказ Ч Противопоказания к ЧБЛ:

Относительные противопоказания:

1.

беременность, менструация, терапия антикоагулянтами. *Прием НСПВС не увеличивает риск развития ле­ гочного кровотечения при ЧБЛ.

Устранимые противопоказания:

2.

бронхообструктивный синдром, гнойный бронхит.

Неустранимые:

3.

риск развития острой коронарной патологии (нестабильность коронарного кро­ вотока, частая желудочковая экстрасистолия), тяжелая сопутствующая неврологическая патология в виде ОНМК и его по­ следствий, неконтролируемой эпилепсии, тяжелого психоорганического син­ дрома, одышка в покое с выраженной гипоксемией, тяжелые нарушения свертывающей системы крови и/ил анемия, декомпенсированная ХСН II-III ст., декомпенсированная ГБ 2-3 ст. повышения АД.

Ситуация Ч (фрагмент). Выполнение ЧБЛ. Техника выполнения и возможные осложнения процедуры см. ниже1.

Возможные варианты гистологического исследования, полученного при ЧБЛ Гемосидероз Саркоидоз ЛАП Фиброз ЛАМ Микоз ТБ Васкулит 36 40 5 Признаки Неинформативна Гистиоцитоз Х альвеолита Неясный Неспецифические гранулематоз данные Злокачественное Пневмокониоз (см. ниже*) заболевание 44 53 41 53 55 Техника выполнения ЧБЛ: процедура выполняется под рентгенологиче­ ским контролем через фибробронхоскоп. Оптимальный участок для биопсии выбирается совместно с рентгенологом. Бронхоскоп вводят как можно дальше в бронх, щипцы продвигают до ощущения небольшого со­ противления, затем в момент выдоха щипцы закрывают, вытягивая кусочек биопсированной легочной ткани. Полученный материал (4-5, а иногда бо­ лее, кусочков ткани) направляют на цитологическое, морфологическое и бактериологическое исследование. Сразу после процедуры выполняется рентгеноскопия легких для исключения пневмоторакса.

Осложнения ЧБЛ:

1. легочное кровотечение 2. пневмоторакс 3. нарушение сердечного ритма/инфаркт миокарда 4. усиление одышки 5. бронхообструктивный синдром *неспецифические данные – признаки неспецифического воспаления или неопределенные данные Ситуация 40 (фрагмент). Саркоидоз доказан гистологически (результатами ЧБЛ, медиастиноскопии или видеоторакоскопии или торакотомии).

Саркоидоз - системное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся об­ разованием в органах неказеифицированных эпителиоидноклеточных гранулем.

Клинические проявления заболевания неспецифичны: слабость, недомогание, поте­ ря массы тела, лихорадка чаще субфебрильная (хотя могут быть подъемы ТС до 39 40С). Морфология: доказательством саркоидоза является обнаружение неказеифи­ цированной эпителиоидноклеточной гранулёмы, которая состоит из высокодиффе­ ренцированных мононуклеарных (одноядерных) фагоцитов (эпителиоидных и ги­ гантских клеток) и лимфоцитов. Гигантские клетки могут содержать цитоплазмати­ ческие включения, такие как астероидные тельца и тельца Шаумана. Саркоидная гранулёма может претерпевать фибротические изменения, которые обычно начина­ ются с периферии и продвигаются к центру, завершаясь полным фиброзом и/или ги­ алинизацией.

Поражение легких встречается более чем в 90% случаев. Симптомы легочного по­ ражения (кашель, одышка, боли в грудной клетке) определяются у 30-50% больных.

Рентгенологическая картина при саркоидозе представлена 2-сторонним симмет­ ричным увеличением внутригрудных лимфатических узлов и/или очаговой диссеми­ нацией или инфильтрацией легочной ткани. Функция внешнего дыхания не изме­ нена либо имеются рестриктивные (снижение ЖЕЛ, увеличение соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ), обструктивные (снижение ОФВ1, снижение соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ) или смешанные нарушения.

Формы легочного саркоидоза:

1. медиастинальная форма 2. легочная форма 3. легочно-медиастинальная 4. саркоидоз органов дыхания, комбинированный с единичными поражениями других органов 5. генерализованный саркоидоз с поражением легких Рентгенологические стадии саркоидоза (ATS/ERS/WASOG):

0 стадия – нормальная рентгенограмма I стадия - поражение внутригрудных лимфатических узлов II стадия - поражение внутригрудных лимфатических узлов и легких III стадия – поражение легких без вовлечения внутригрудных лимфатических узлов IV стадия – легочный фиброз Фазы заболевания: активная (впервые выявленные больные, обострение, рецидив), регрессия, стабилизация.

Течение заболевания: спонтанная регрессия, благоприятное (с редкими обострени­ ями или без них), рецидивирующее, прогрессирующее.

Задача: определение целесообразности лечения.

Клинические маркеры активности саркоидоза: лихорадка, увеит, еrythema nodosum, lupus pernio, изменения рубцов, полиартралгия, спленомегалия, лимфаде­ нопатия, увеличение слюнных и слёзных желёз, признаки патологии миокарда, пара­ лич лицевого нерва или другие неврологические симптомы и признаки, прогресси­ рование респираторных симптомов (одышка, кашель).

Инструментальные и биохимические маркеры: гиперкальциемия, ухудшение функции внешнего дыхания, патология при ЭКГ и ЭХОКГ, лимфоцитарный харак­ тер БАЛЖ и высокое соотношение CD4/CD8, нарушение функции печени, отрица­ тельная рентгенологическая динамика.

При стабильном течении заболевания (отсутствие клинических, функциональных и лабораторных признаков активности заболевания) – наблюдение без назначения ГКС терапии (см. ниже).

Лечение проводится в следующих ситуациях: поражение сердца, неврологические нарушения, поражение глаз (в случае неэффективности местной терапии), ги­ перкальциемия, системность поражения (генерализованный саркоидоз), отрицатель­ ная рентгенологическая или КТ-динамика, ухудшение функции внешнего дыхания при динамическом наблюдении.

Лечение:

При наличии показаний к лечению - преднизолон 20-40 мг/сутки или через 1.

день. Эквивалентные дозы ГКС: 5 мг преднизолона = 4 мг метилпреднизолона = 4 мг триамцинолона («Полькортолон»®, «Берликорт»®) = 0,75 мг дексаметазо­ на=0,5 мг бетаметазона («Целестон» ®).

Начальный этап лечения проводится в течение 1-3 месяцев с последующей 2.

оценкой клинико-рентгенологических и функциональных данных:

при положительной клинико-рентгенологической динамике и улучшении пока­ зателей функции внешнего дыхания – продолжение ГКС терапии в дозе 5- мг/стуки (в пересчете на преднизолон). Общий курс лечения 6-12 мес.

при отсутствии улучшения на фоне 1-3 мес. терапии - отмена ГКС.

При необходимости проведения терапии и абсолютных противопоказаниях к 3.

назначению ГКС – метотрексат 10-20 мг/нед. или азатиоприн 50-200 мг/сутки Диспансерное наблюдение:

I стадия: рентгенография, исследование функции внешнего дыхания, общий 1.

анализ крови, биохимический анализ крови 1 раз в 6 мес.

II, III, IV стадии: рентгенография, исследование функции внешнего дыхания, 2.

общий анализ крови, биохимический анализ крови 1 раз в 3 мес.

Минимальный срок наблюдения пациента после окончания курса лечения - 3.

года.

Абсолютные противопоказания к лечению ГКС:

обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, 1.

желудочное кровотечение (в том числе в анамнезе), 2.

тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (ИБС, ОНМК и его последствия, 3.

ТЭЛА), декомпенсированный сахарный диабет, ожирение III степени, 4.

непереносимость ГКС.

5.

Шифр по МКБ- D86.0 – саркоидоз легких D86.1 – саркоидоз лимфатических узлов D86.2 – саркоидоз легких и внутригрудных лимфатических узлов D86.3 – саркоидоз кожи D86.8 – саркоидоз других уточненных и комбинированных локализаций ВЫВОДЫ 1. По данным МЛПУ «Городская клиническая туберкулезная больни­ ца №19» г. Новокузнецка в структуре диссеминированных заболе­ ваний на юге Кемеровской области наиболее часто встречаются саркоидоз (25,7%), диссеминированный туберкулез (19,8%), пнев­ мокониоз (12,9%), карциноматоз (12,9%) и идиопатические интер­ стициальные пневмонии (9,9%). Доля этих заболеваний составляет 81,2% от всех диссеминированных заболеваний легких. Остальные многочисленные заболевания легких встречаются реже и состав­ ляют 18,8% в структуре всех диссеминаций.

2. Нозологическая форма поражения легких зависит от выраженно­ сти клинических проявлений болезни. При легочных диссеминаци­ ях, сопровождающихся выраженными симптомами интоксикации, основными заболеваниями являются диссеминированный ТБ (69,2%) и очаговая бактериальная пневмония (15,4%), а при выра­ женной дыхательной недостаточности – интерстициальные пнев­ монии различной этиологии (75,0%).

3. Более четверти пациентов (25,7%) направляются в дифференци­ ально-диагностические отделения фтизиатрических учреждений для установления природы ДЗЛ по истечении 1-12 месяцев с мо­ мента выявления. До 40,0% больных на предшествующих этапах получают различные виды пробного, нередко длительного, лече­ ния, в том числе в 37,8% случаев при неустановленном диагнозе проводится противотуберкулезная терапия.

4. Диагностическая тактика при диссеминированных поражениях лег­ ких определяется выраженностью клинических проявлений и угро­ зой прогрессирования заболевания: при стабильном состоянии диа­ гностика должна основываться на поиске достоверных признаков болезни с применением различных биопсийных исследований и современных методов визуализации, при тяжелом состоянии паци­ ентов вследствие выраженной интоксикации или дыхательной недо­ статочности оправдано назначение пробного лечения, выбор кото­ рого базируется на анализе клинико-рентгенологической картины.

5. Чувствительность ЧБЛ при саркоидозе составила 72,0%, при пнев­ мокониозе – 100,0%, при карциноматозе – 66,7%, при диссемини­ рованном туберкулезе – 63,6%. Специфичность метода при сарко­ идозе, карциноматозе и туберкулезе составила 100,0%, при пнев­ мокониозе – 98,3%.

6. Компьютерная томография высокого разрешения при ДЗЛ позво­ ляет более детально изучить характер легочных изменений по сравнению с обычной рентгенографией. Особое значение этот ме­ тод визуализации имеет при интерстициальных поражениях лег­ ких. Однако и он не является самостоятельным методом верифика­ ции диагноза, а лишь более четко очерчивает круг вероятных забо­ леваний.

7. Использование лечебно-диагностического алгоритма позволяет установить диагноз у 89,4% больных с ДЗЛ, при этом сроки уста­ новления диагноза среди пациентов, находящихся в удовлетвори­ тельном состоянии (84,2%) составили 18,9±9,4 дня.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Для успешной курации пациентов с ДЗЛ необходима оптимальная ор­ ганизация лечебно-диагностического процесса:

целесообразно создание специализированных центров, где имеется отлаженное взаимодействие специалистов различных профилей (лечащего врача, рентгенологов, эндоскопистов, хирургов, цитоло­ гов и морфологов), чрезбронхиальная биопсия легкого является эффективным мето­ дом верификации природы ДЗЛ и должна применяться на ранних этапах диагностики ДЗЛ, использование КТВР на начальном этапе дифференциальной диа­ гностики ДЗЛ нецелесообразно. Более рационально целенаправ­ ленное применение этого метода после неинформативных данных чрезбронхиальной биопсии легкого, предлагаемый алгоритм действий врача при ДЗЛ стандартизует лечебно-диагностический процесс, позволяя преодолеть возмож­ ные ошибки, программа обучения современным принципам диагностики и ле­ чения ДЗЛ с помощью алгоритма должна включаться в курсы (циклы) последипломной подготовки врачей различных специаль­ ностей.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Ханин, А.Л. Черезбронхиальная биопсия в диагностике диссеминированных по­ ражений / А.Л. Ханин, Ю.В. Куликов, Н.М. Ханина, Викторова И.Б // Актуаль­ ные проблемы диагностики: Сб. научн. тр., посвященный 10-летию Кеме­ ровского Диагностического Центра. – Кемерово, 2002. – С.80-81.

2. Викторова, И.Б. Информативность черезбронхиальной биопcии легких в диа­ гностике карциноматоза, туберкулеза и саркоидоза / И.Б. Викторова, А.Л. Ха­ нин, Ю.В. Куликов // 12-й Национальный Конгресс по Болезням Органов дыха­ ния: Сборник-резюме. – Москва, 2002. – С.390, LVII.8.

3. Фастыковская, Е.Д. Возможности компьютерной томографии высокого разре­ шения в диагностике диффузных интерстициальных поражений легких / Е.Д.

Фастыковская, Т.В. Карпинская, В.В. Тинаев, И.Б. Викторова // Радиология 2003: материалы 4-ого Российского научного форума. – Москва, 2003. – С. 308 309.

4. Викторова, И.Б. Значение биопсийных методов и компьютерной томографии в ве­ рификации диссеминированного туберкулеза и других диффузных легочных за­ болеваний / И.Б. Викторова, А.Л. Ханин, Ю.В. Куликов и др. // Социально-значи­ мые болезни: Тр. межрегиональной науч.-практ. конференции. – Кемерово, 2004.

– С.40-41.

5. Викторова, И.Б. Роль современных методов биопсии и медицинской визуализа­ ции в диагностике диффузных заболеваний легких / И.Б. Викторова, Ю.В. Ку­ ликов, Т.В. Карпинская и др. // Эффективные технологии организации меди­ цинской помощи населению. Российские стандарты в здравоохранении: Сб.

научн. тр. Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 75 летию муниципального лечебно-профилактического учреждения «Городская клиническая больница №1», г. Новокузнецк. – Кемерово: «Кузбасс», 2004. – С.122-123.

6. Викторова, И.Б. Организация диагностики и врачебная тактика при диссеминиро­ ванных легочных заболеваниях/ И.Б. Викторова // Эффективные технологии орга­ низации медицинской помощи населению. Российские стандарты в здравоохране­ нии: Сб. научн. тр. Всероссийской научно-практической конференции, посвящен­ ной 75-летию муниципального лечебно-профилактического учреждения «Го­ родская клиническая больница №1», г. Новокузнецк. – Кемерово: «Кузбасс», 2004. – С.119-121.

7. Викторова, И.Б. Врачебная тактика при диссеминированных заболеваниях лег­ ких у пациентов с выраженным синдромом интоксикации и/или дыхательной недостаточности / И.Б. Викторова, А.Л. Ханин // Эффективность противоту­ беркулезных мероприятий: Сб. научн.-практ. работ. – Кемерово, 2005. – С.27.

8. Викторова, И.Б. Алгоритм действий врача при диссеминированных поражениях легких / И.Б. Викторова, А.Л. Ханин//Рук-во для врачей, Новокузнецк, 2005. – 9. с.

9. Викторова, И.Б. Роль и место компьютерной томографии в диагностике диссе­ минированных заболеваний легких / И.Б. Викторова, А.Л. Ханин, Т.В. Кар­ пинская // Эффективность противотуберкулезных мероприятий: Сб. научн. практ. работ. – Кемерово, 2005. – С.28-29.

10.Викторова, И.Б. Диагностика диффузных заболеваний во фтизиопульмонологиче­ ской клинике / И.Б. Викторова, А.Л. Ханин, Ю.В. Куликов и др. // Эффективность противотуберкулезных мероприятий: Сб. научн.-практ. работ. – Кемерово, 2005. – С.24-25.

11.Никульшина, В.М. Туберкулез, ассоциированный с ВИЧ/СПИД-инфекцией / В.М. Никульшина, В.И. Тавровская, И.Б. Викторова // Медицина в Кузбассе. – 2005. – №4. – С.58-59.

12.Викторова, И.Б. Структура диссеминированных заболеваний легких в Кеме­ ровской области / И.Б. Викторова, А.Л. Ханин, Ю.В. Куликов и др. // Эффектив­ ность противотуберкулезных мероприятий: Сб. научн.-практ. работ/ Кемерово, 2005. – С.25-26.

13.Viktorova, I. Transbronchial lung biopsy in the diagnosis of diffuse lung diseases/ I.

Viktorova, A. Khanin, Y. Kulikov // Abstracts of 12 th European Respiratory Society Annual Congress. – Stockholm, 2002. – Р.450.

14.Viktorova, I. Transbronchial lung biopsy and high resolution computed tomography in the diagnosis of diffuse lung diseases/ I. Viktorova, A. Khanin, Y. Kulikov et al.// Ab­ stracts of 3-rd Congress of IUATLD, Europe Region. – Moscow, 2004. – Р.278, №1067.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ БАЛЖ – бронхоальвеолярная лаважная жидкость ГКС – глюкокортикостероиды ДЗЛ – диссеминированные заболевания легких ДН – дыхательная недостаточность ИИП – идиопатическая интерстициальная пневмония ИП – интерстициальная пневмония ИФА – идиопатический фиброзирующий альвеолит КТ – компьютерная томография КТВР – компьютерная томография высокого разрешения КУБ – кислотоустойчивые бактерии ЛАМ – лимфангиолеоймиоматоз МБТ – микобактерии туберкулеза МПА – микроскопический полиангиит ОК – опухолевые клетки ПБП - пункционная биопсия плевры СКВ – системная красная волчанка ТБ – туберкулез ЧБЛ – чрезбронхиальная биопсия легкого ЭАА – экзогенный аллергический альвеолит ATS – American Thoracic Society (Американское Торакальное Общество) BTS - British Thoracic Society (Британское Торакальное Общество) ERS – European Respiratory Society (Европейское Респираторное Общество) Соискатель Викторова И.Б.



 

Похожие работы:





 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.