авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


, H2O2»

02.00.03 ( )

002.222.01 ( )

.,

119991,,, 47

. (499) 137-13-79

E-mail: sci-secr@ioc.ac.ru

: 14 2013

..

, H2O2

02.00.03 –

– 2013

13 « »

..

:

, ( ) :

, ( ),..

.

:

...

14 2013. 002.222... :

119991,.,,. 47.

13 2013.

002.222.01,.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Химия органических пероксидов насчитывает более ста лет своей истории. На протяжении этого периода времени кетоны и альдегиды стали ключевыми реагентами в синтезе пероксидов благодаря доступности и легкости протекания реакции между углеродным атомом карбонильной группы и высоконуклеофильным атомом кислорода гидропероксидной группы.

Количество публикаций, связанных с получением пероксидов в реакции H2O2 с монокетонами исчисляется сотнями, с дикетонами - приблизительно десятком, а с трикетонами – известны единичные примеры. Существует мнение, что с увеличением числа карбонильных групп резко возрастает количество продуктов реакции; по этой причине селективный синтез пероксидов на основе ди- и трикетонов изначально представляется трудно выполнимой задачей.

Начиная с 1990-х годов, интенсивное развитие химии органических пероксидов в значительной степени связано с поиском соединений с высокой биологической активностью.

Основным прикладным направлением является синтез веществ, обладающих активностью по отношению к возбудителям малярии и гельминтозов. Ежегодно в мире фиксируется 350- млн. случаев заражения людей малярией, из которых 1,3 – 3 млн. заканчиваются смертельным исходом.

Резистентность возбудителя малярии – малярийного плазмодия по отношению к таким традиционным препаратам как хинин, хлорохин, мефлохин стимулирует исследователей к интенсивному поиску альтернативных препаратов.

Решение проблемы лечения малярии на настоящий момент в значительной степени сводится к созданию препаратов на основе природного пероксида Артемизинина и его полусинтетических аналогов – Артеметра, Артесуната и Дигидроартемизинина. К сожалению, эти пероксиды обладают высокой стоимостью, что серьезно лимитирует их использование. В связи с этим ведется интенсивный поиск лекарственных веществ на основе синтетических органических пероксидов. В последние двадцать лет установлено, что пероксиды со значительно более простой структурой обладают выраженной противомалярийной активностью. Показано, что наиболее перспективными классами пероксидов, в некоторых случаях превосходящими Артемизинин, являются 1,2,4,5тетраоксаны и озониды.

Выявление антигельминтной активности у органических пероксидов открыло новую область их применения, особенно для лечения гельминтозов вызываемых трематодами, например, шистосомами (Schistosoma), фасциолами (Fasciola) и эхиностомами (Echinostoma).

Почти 800 млн. человек проживает в областях высокого риска поражения шистосомозом.

В промышленности органические пероксиды традиционно широко используются как инициаторы радикальной полимеризации непредельных мономеров, а также для сшивки каучуков, фторкаучуков, полиэтилена, сополимера этилена с пропиленом и т.д.

Совокупный интерес к поиску новых лекарственных препаратов и производству инициаторов радикальной полимеризации стимулирует развитие методов селективного синтеза пероксидов, в которых использование недорогих и доступных реагентов, кетонов и H2O2, мы оцениваем как наиболее важное звено в решении этой проблемы. В диссертационной работе предложены подходы к пероксидированию -дикетонов и,трикетонов на основе их кислотно-катализированной реакции с пероксидом водорода.

Цель работы. Решение проблемы селективного синтеза пероксидов из -дикетонов, содержащих и не содержащих заместитель в -положении. Синтез мостиковых 1,2,4,5тетраоксанов реакцией -дикетонов с пероксидом водорода, катализированной гетерополикислотами. Селективное пероксидирование,-трикарбонильных соединений;

получение ранее недоступных структурных типов органических пероксидов. Синтез трициклических монопероксидов реакцией,-трикетонов с пероксидом водорода, катализированной протонными и апротонными кислотами. Получение веществ с высокой антипаразитарной активностью.

Научная новизна и практическая ценность работы. Обнаружено, что фосфорномолибденовая (ФМК) и фосфорновольфрамовая (ФВК) кислоты эффективно катализируют присоединение H2O2 к -дикетонам с образованием мостиковых 1,2,4,5тетраоксанов; моноциклические пероксиды с гидроксильными и гидропероксидными группами или полимерные пероксиды при этом не образуются. С использованием этих катализаторов удалось получить мостиковые тетраоксаны из легкоокисляемых бензоилацетонов, замещенных и незамещенных по -положению -дикетонов.

На основе впервые исследованной нами реакции,-трикетонов с H2O2 разработан уникальный метод сборки ранее неизвестных трициклических монопероксидов, содержащих пероксидный, монопероксикетальный и кетальный фрагменты. Селективно и с хорошим выходом трициклы получаются при использовании большого количества сильных кислот (H2SO4, HClO4, HBF4, и BF3·Et2O), которые выступают в роли катализатора и одновременно являются сорастворителем. Реакция необычна тем, что из большого многообразия возможных маршрутов пероксидирования с образованием циклов и олигомеров с высокой селективностью реализуется один: происходит образование трициклических пероксидов через монопероксидирование карбонильных групп, находящихся в -положении и превращение -карбонильной группы в кетальную.



Показано, что реакция,-трикетонов с эфирным раствором H2O2 с применением в качестве растворителя ацетонитрила или хлористого метилена и гетерополикислоты как катализатора протекает по сложному маршруту, в результате получаются пероксиды различных классов: трициклические монопероксиды, тетраоксаны и озониды. Необычность этой реакции пероксидирования заключается в том, что при образовании тетраоксанов и озонидов остается непрореагировавшей одна карбонильная группа. В случае образования тетраоксанов пероксидный цикл образуется за счет реакции с пероксидом водорода карбонильных групп находящихся в -положении друг к другу, а при образовании озонидов цикл образуется за счет карбонильных групп находящихся в -положении. Образование озонидов из кетонов и пероксида водорода - очень редкий процесс.

Все синтезы масштабируются до количества нескольких граммов, полученные пероксиды легко выделяются из реакционной массы колоночной хроматографией.

Совместно со Swiss Tropical and Public Health Institute (г. Базель, Швейцария) в рамках программы Российско-Швейцарского научно-технического сотрудничества проводилось исследование активности полученных пероксидов по отношению к возбудителям шистосомоза и других паразитарных заболеваний. Часть работы выполнена в рамках государственного контракта № 11.519.11.2038 по теме: «Разработка методов получения пероксидов. Синтез и анализ пероксидов для создания на их основе антипаразитарных лекарственных средств».

Исследования также проводились в рамках Программы Президиума РАН «Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов» по направлению "Развитие методологии органического синтеза и создание соединений с ценными прикладными свойствами" и в рамках проекта РФФИ №11-03-00857a.

Апробация работы. Отдельные материалы диссертации представлены на IV Молодежной конференции ИОХ РАН, Москва, 2010; XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии, Волгоград, 2011; V Молодежной конференции ИОХ РАН, Москва, 2012; International Conference. Catalysis in Organic Synthesis ICCOS-2012., Moscow, 2012;

Всероссийской научной конференции (с международным участием): «Успехи синтеза и комплексообразования», Москва, 2012; VI Всероссийской конференции молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием: «Менделеев-2012», Санкт-Петербург, 2012.

Публикации. Основное содержание работы отражено в 5 статьях в журналах из перечня ВАК, двух патентах и 7 тезисах докладов на научных конференциях.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 205 страницах, состоит из введения, литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Библиография насчитывает 379 литературных источников.

Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю д.х.н. Терентьеву Александру Олеговичу, заведующему лабораторией №13 «Исследования гомолитических реакций» член-корр. РАН Никишину Геннадию Ивановичу, к.х.н. Борисову Дмитрию Александровичу, коллеге Виль Вере Андреевне, аспиранту Крылову Игорю Борисовичу за всестороннюю помощь, полезные дискуссии, неоценимые советы и предложения по ходу выполнения работы, д.ф-м.н. Чернышеву Владимиру Васильевичу (МГУ) за проведение рентгеноструктурных исследований, проф. Jennifer Keiser (Swiss Tropical and Public Health Institute, Швейцария, Базель) за проведение испытаний пероксидов на антипаразитарную активность.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Фосфорномолибденовая и фосфорновольфрамовая кислоты катализаторы синтеза мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов Предложен новый метод синтеза мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов, основанный на катализируемой фосфорномолибденовой (ФМК) или фосфорновольфрамовой кислотой (ФВК) реакции -дикетонов с H2O2. Впервые получены тетраоксаны с алкильными, арильными и адамантильным заместителями в боковой цепи (схема 1.1).

Схема 1.1. Синтез мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов 2a-r из -дикетонов 1a-r и H2O Полученный результат применения ФМК и ФВК для пероксидирования -дикетонов пероксидом водорода оказался в некоторой степени неожиданным, поскольку H2O2 в присутствии катализаторов может гидроксилировать -дикетоны или даже вызывать их глубокое окисление с разрывом C-C связи. Как известно, -дикетоны существуют преимущественно в енольной форме. Основываясь на способности систем H2O2 - ФМК (ФВК) эпоксидировать и окислять непредельные соединения можно было ожидать образование и затем раскрытие эпоксидов; однако такая реакция не происходит, H2O присоединяется к углеродным атомам карбонильных групп. Необычным в данном случае является направление реакции в сторону образования бициклических пероксидов мостиковых тетраоксанов, а не вполне предсказуемых моноциклов с гидроксильными и гидропероксидными группами или полимерных пероксидов.





Оптимизацию условий получения тетраоксанов проводили на примере превращения 3бензилпентан-2,4-диона 1k в (1,4)-7-бензил-1,4-диметил-2,3,5,6тетраоксабицикло[2.2.1]гептан 2k. Определяли влияние концентрации и типа кислоты, природы растворителя, количества пероксида водорода и методики его использования на выход тетраоксана 2k (Таблица 1.1).

Таблица 1.1. Синтез (1,4)-7-бензил-1,4-диметил-2,3,5,6 тетраоксабицикло[2.2.1]гептана 2k из 3-бензилпентан-2,4-диона 1k Методика (A). К раствору дикетона 1k в растворителе (Et2O, MeCN или CH2Cl2) добавляли эфирный раствор Н2О2 (5.8% масс. H2O2 в Et2O; 3 моль Н2О2 / 1 моль 1k за исключением опытов № 5 и 8), затем добавляли ФМК (2.8-28 мольн. %) или ФВК (4.9 мольн. %). Перемешивали 1, 8 или 24 часа.

Методика (B). К раствору дикетона 1k в растворителе (MeCN, ТГФ, Et2O, CH2Cl2 или диоксан) добавляли 37% водный раствор Н2О2 (3 моль Н2О2 / 1 моль 1k), затем добавляли ФМК (14 мольн. %) или ФВК (0.97-15.1 мольн. %). Перемешивали 24 часа.

Методика (C). К раствору дикетона 1k в растворителе (МеCN или диоксан) добавляли 90% эфирный раствор Н2О2 (3 моль Н2О2 / 1 моль 1k), затем добавляли ФМК (14 мольн. %). Перемешивали 24 часа.

2 моль H2O2 / 1 моль 1k.

5 моль H2O2 / 1 моль 1k.

Синтез 2k проводили с использованием эфирного (5.8% или 90%) и водного (37%) растворов H2O2. Катализаторы: ФМК (фосфорномолибденовая кислота, 78%) и ФВК (фосфорновольфрамовая кислота 44 гидрат).

В опытах 1-3 с увеличением времени реакции от 1 до 24 часов при использовании 2.8 % ФМК удалось достичь выхода 2k 58 % за время 24 часа, такое время использовали для достижения максимально полной конверсии во всех остальных опытах за исключением опыта 6. В опытах 4-9 (5.8 % эфирный раствор Н2О2, количество катализатора ФМК от 8.4 до 28 мольн. %, 2-, 3- и 5-кратный избыток Н2О2) наибольший выход (81 %) был достигнут с мольн. % ФМК (опыт 9). При использовании других растворителей (CH2Cl2, диоксан и MeCN оп. 10-13) с хорошим результатом (90-91%) тетраоксан 2k получен в CH2Cl2 и MeCN.

Применение водного раствора Н2О2 (опыты 14-18) и катализатора ФМК не столь эффективно в сравнении с эфирным раствором Н2О2; максимальный выход 2k (80%) наблюдался в MeCN (опыт 15).

С родственным катализатором – гетерополикислотой ФВК (в опытах 19-26) лучшие результаты получены при проведении реакции в Et2O (выход 2k 73%) и в MeCN с использованием эфирного и водного растворов Н2О2 (выход 2k 85-90%). В опытах 22-26 при увеличении количества ФВК от 0.97 до 15 мольн. % выход 2k проходит через максимум в опытах 24 и 25, а в опыте 26 снижается до 77 %.

Результаты, полученные с использованием ФМК и ФВК достаточно близки, но применение ФМК представляется более удобным вследствие меньшего массового расхода этой кислоты.

С учетом результатов оптимизации и реакционных условий, разработанных применительно к тетраоксану 2k, был осуществлен синтез пероксидов 2a-r из дикетонов 1ar, которые характеризуются следующими структурными особенностями: (a) не содержат заместителей в -положении 1a-f, (b) содержат в -положении алкильный, аллильный, бензильный и адамантильный заместители 1g-n и (c) содержат арильный фрагмент при тетраоксановом цикле 1o-r (таблица 1.2).

Таблица 1.2. Структура и выход (%) 1,2,4,5-тетраоксанов 2a-r полученных из дикетонов 1a-r a,b К раствору дикетона 1a-f в CH2Cl2 добавляли эфирный раствор Н2О2 (3 моль H2O2 / моль дикетона 1a-f), затем, ФМК (14 мольн. %) или ФВК (4.9 мольн. %). Реакционную смесь перемешивали 3 часа.

К раствору дикетона 1g-r в MeCN добавляли эфирный раствор Н2О2 (3 моль H2O2 / моль дикетона 1g-r), затем, ФМК (14 мольн. %) или ФВК (4.9 мольн. %). Перемешивали 24 часа.

Выходы определены в расчете на выделенный продукт.

При оценке выхода тетраоксанов 2a-c важно иметь в виду их склонность к сублимации, в результате чего, если не принять предупредительные меры, часть вещества при выделении может быть потеряна. Так, при хранении на открытом воздухе при 20-25 °С в течение недели пероксид 1a теряет в весе 22%. Известно, что значительная склонность к сублимации наблюдается у родственного по структуре трипероксида ацетона.

Несколько неожиданным оказался успех в синтезе тетраоксанов 2o-r, содержащих арильный заместитель непосредственно связанный с пероксидным циклом, поскольку пероксиды с фрагментом Ar-C-OO, в том числе и образующиеся на промежуточных стадиях, склонны к распаду по механизму родственному перегруппировке Хока.

Использование гетерополикислот в качестве катализаторов стало решающей новой идеей для получения тетраоксанов 2a-f и 2o-r.

2. Селективный синтез циклических пероксидов из,-трикетонов и H2O с использованием катализаторов - сильных протонных кислот: H2SO4, В ходе исследования процессов пероксидирования карбонильной группы пероксидом водорода удалось показать, что в результате реакции,-трикетонов с H2O2 в присутствии кислотных катализаторов происходит селективная сборка новых трициклических структур – пероксидов, содержащих в своем составе лишь один O-O фрагмент, несмотря на использование более чем эквимолярного количества пероксида водорода. Полученные трициклы необычны тем, что содержат один кетальный и два монопероксикетальных фрагмента, которые, как правило, неустойчивы, при наличии воды и пероксида водорода в кислых условиях могут пероксидироваться, а кетали к тому же подвергаться гидролизу.

Удивительно, вопреки классической химической логике, молекулы трициклических пероксидов оказались стабильными в, казалось бы, аномальных для них условиях.

,-Трикетоны 3a-o пероксидировали действием H2O2 в присутствии кислот, в результате селективно получались в трициклические структуры 4a-o с одним пероксидным фрагментом (схема 2.1).

Схема 2.1. Синтез трициклических пероксидов 4a-o из,-трикетонов 3a-o и H2O В качестве катализатора использовали сильные протонные кислоты (H2SO4, HClO4 и HBF4), которые выступали также и в роли сорастворителя. Оптимизацию условий синтеза трициклических монопероксидов проводили на примере получения 9-бензил-1,4,6-триметилтетраоксатрицикло[4.3.1.04,9]декана 4c из 3-ацетил-3-бензилгептан-2,6-диона 3с;

определяли влияние концентрации и типа кислоты, количества пероксида водорода, а также методики выполнения эксперимента на выход трицикла 4c (таблица 2.1).

Таблица 2.1. Результаты оптимизации синтеза 9-бензил-1,4,6-триметил-2,3,5,10тетраоксатрицикло[4.3.1.04,9]декана 4c из 3-ацетил-3-бензилгептан-2,6-диона 3c A) К раствору трикетона 3с в EtOH (i-PrOH, ТГФ, MeCN) при 10-15 °C прибавляли 37% водный раствор H2O2 и раствор H2SO4 (в опыте 1 без H2SO4) в EtOH (i-PrOH, ТГФ, MeCN). Перемешивали (3 или 20) часов при 20-25°С.

B) К раствору трикетона 3с в EtOH при 10-15 °C прибавляли 37% водный раствор H2O2 и раствор HBF4, HClO4 или H3PO4 в EtOH. Перемешивали 1 час при 20-25°С.

C) К раствору I2 и 37% водного раствора H2O2 в MeCN добавляли трикетон 3с. Перемешивали часа при 20-25°С.

D) Смесь трикетона 3с, 37% водного раствора H2O2 и SnCl2·2H2O в MeCN перемешивали 24 ч при 20-25°С.

E) К раствору трикетона 3с в Et2O или EtOH при 20-25°С добавляли 37% водный раствор H2O и фосфорномолибденовую кислоту (ФМК). Перемешивали при 20-25°С в течение 24 ч.

Время реакции 20 ч.

Основную часть опытов по оптимизации проводили с катализатором – H2SO4, применяя водный раствор H2O2 в этаноле (оп. 2 - 12); в отсутствие кислоты (оп. 1) конверсия трикетона 3c практически не наблюдалась. С наиболее высоким выходом целевой пероксид 4c получился при использовании эквивалентного или 1.5 кратного мольного избытка H2O2 и 8. кратного мольного избытка H2SO4 (74% и 81% соответственно в опытах 7 и 4). Следует отметить, что влияние количества серной кислоты на выход 4c проходит через максимум при малом избытке кислоты (опыты 2 и 3) реакция катализируется недостаточно хорошо (образуется сложная смесь пероксидов), при большом избытке (опыт 6) происходит распад пероксида. Изопропанол (опыт 13), тетрагидрофуран (оп. 14) и ацетонитрил (оп. 15) уступают этанолу по эффективности как растворители.

При использовании других протонных кислот трицикл 4c хорошо получается только с HBF4 и HClO4 (опыты 16, 17), выход 56 и 65%. Более слабая фосфорная кислота практически не катализирует реакцию (опыт 18).

В случае апротонных кислот I2 (опыты 19, 20) и SnCl2·2H2O (опыты 21, 22), которые нашли применение в реакциях пероксидирования карбонильных соединений, только для хлорида олова удалось с умеренным выходом получить трицикл 4c.

Применение фосфорномолибденовой кислоты (опыты 23-24), которая успешно зарекомендовала себя как катализатор в синтезе, например, вицинальных гидроксигидропероксидов и геминальных бисгидропероксидов, позволяет получить 4c со средним выходом и 50% конверсией трикетона 3c (опыт 24).

По результатам оптимизации можно заключить, что ключевыми параметрами, определяющими хороший выход трицикла 4c, являются полуторакратный мольный избыток H2O2 и 8-20 кратный мольный избыток кислоты (H2SO4, HBF4 или HClO4).

С учетом этих условий был осуществлен синтез ряда родственных по строению трициклов 4a-o, содержащих в составе молекулы различные функциональные группы и фрагменты: алкеновый 4e, алкиновый 4j, нитрильный 4i, сложноэфирный 4f и ароматическое ядро 4c, 4g, 4h, 4k-o (таблица 2.2).

Таблица 2.2. Структура и выход (%) трициклических пероксидов 4a-o a,b К раствору трикетона 3a-o в EtOH при 10 - 15 °C прибавляли 37% водный раствор H2O2 (1.5 моль H2O2 / 1 моль трикетона 3a-o), затем раствор H2SO4 в EtOH. Перемешивали 1 ч при 20-25 °C.

Выход на выделенный продукт.

Эксперименты масштабированы c увеличением количеств реагентов в 10 раз.

Время реакции 2 часа.

Вследствие низкой растворимости 3h использовали смесь растворителей ТГФ и EtOH.

Как видно из результатов, представленных в таблице 2.2, предложенный метод синтеза имеет достаточно общий характер и может быть использован для получения трициклических пероксидов с различными функциональными заместителями.

Эффект действия большого количества кислоты для достижения высокого выхода пероксидов 4a-o оказался неожиданным. Известно, что в кислой среде пероксиды склонны к распаду, протекающему с расщеплением О-О связи, в частности по реакциям БайераВиллигера, Криге, Хока (последняя реакция особенно могла быть характерна для пероксидов с арильным фрагментом 4k-o). В предложенных условиях эти реакции если и происходят, то не вносят заметный вклад в общий процесс конверсии трикетонов в пероксиды.

Вероятно, формирование трициклов 4 проходит через стадию пероксидирования одной из карбонильных групп, находящихся в -положении. Образующиеся промежуточные соединения с фрагментом ООН (склонные к кислотно-катализированным перегруппировкам вследствие высокой поляризации связи O-O) быстро циклизуются в дигидроксидиоксолан и затем в результате кетализации в трициклы 4, слабо поляризованная связь O-O которых менее склонна к кислотно-катализированным трансформациям.

Вероятно, наличие в пероксидируемой молекуле 3 трех карбонильных групп в,положении друг относительно друга определяет направление синтеза и стабильность трициклов 4. С целью проверки этого предположения в оптимальных условиях синтеза трицикла 4с (таблица 2.1, опыт 4) было проведено пероксидирование структурно более простых аналогов: монокетона – ацетофенона 5 и -дикетона - бензоилацетона 7 (схема 2.2).

Схема 2.2. Кислотно-катализированая реакция ацетофенона 5 и бензоилацетона 7 с H2 O При пероксидировании ацетофенона 5 не удалось достичь его полной конверсии в геминальный бисгидропероксид 6, вероятно, вследствие обратимости этой реакции в кислой водной среде. В случае бензоилацетона 7 наблюдается полная конверсия, но получается сложная смесь продуктов.

3. Селективный синтез циклических пероксидов из,-трикетонов и H2O с использованием катализатора BF3·Et2O Обнаружено, что BF3·Et2O является удобным и эффективным катализатором синтеза трициклических монопероксидов из,-трикетонов и H2O2. Удобная для проведения эксперимента особенность BF3·Et2O во многом обусловлена тем, он легко дозируется, медленно гидролизуется на воздухе, синтез можно проводить без применения инертной атмосферы, целевые продукты выделяются и легко очищаются стандартными процедурами.

,-Трикетоны 3a,c-m пероксидировали действием H2O2 в присутствии BF3·Et2O в Et2O, в результате селективно получались трициклические структуры 4a,c-m (схема 3.1).

Схема 3.1. Синтез трициклических пероксидов 4a,c-m из,-трикетонов 3a,c-m и H2 O Оптимизацию условий синтеза проводили на примере получения 9-бензил-1,4,6триметил-2,3,5,10-тетраоксатрицикло[4.3.1.04,9]декана 4c из 3-ацетил-3-бензилгептан-2,6диона 3с; определяли влияние количества BF3·Et2O и пероксида водорода на выход трицикла 4с (таблица 3.1).

Таблица 3.1. Результаты оптимизации синтеза 9-бензил-1,4,6-триметил-2,3,5,10тетраоксатрицикло[4.3.1.04,9]декана 4с из 3-ацетил-3-бензилгептан-2,6-диона 3сa К раствору,-трикетона 3c в Et2O при 10-15°C прибавляли эфирный раствор H2O2 и раствор BF3·Et2O в Et2O. Перемешивали 1 час при 20-25°С.

Образуется сложная смесь продуктов.

Синтез пероксида 4c проводили с использованием эквимольного (опыт 7), полутораопыты 1-6) и двухкратного мольного (опыт 8) избытка H2O2 и мольного избытка BF3·Et2O от 3.1 до 36.9. Определяющим выход продукта 4c фактором оказался избыток катализатора BF3·Et2O; в опыте 1 образовалось лишь следовое количество 4c, при увеличении в опыте избытка BF3·Et2O в два раза по сравнению с опытом 1, выход 4c составил 23%. Дальнейший рост избытка катализатора от 12.3 до 24.6 кратного привел к максимальному повышению выхода 4c до 84-90%. В опыте 6 с использованием 36.9 кратного избытка BF3·Et2O выход 4c снизился, вероятно, за счет разложения пероксида. Согласно полученным результатам, как при небольшом, так и при значительном количестве используемого катализатора пероксид 4c получается с неудовлетворительным выходом, побочно образуется ряд трудноразделяемых продуктов. Таким образом, количество катализатора, который в реакции является фактически сорастворителем, оказывает определяющее влияние на ход реакции.

С учетом условий опыта 3 был осуществлен синтез ряда родственных по строению трициклов 4a,c-m, содержащих в составе молекулы различные функциональные группы и фрагменты: алкеновый 4e, сложноэфирный 4f, нитрильный 4i, алкиновый 4j, и ароматическое ядро 4c,g,h,k-m (таблица 3.2).

Таблица 3.2. Структура и выход (%) трициклических пероксидов 4a,c-m a,b К раствору,-трикетона 3a,c-m в Et2O при 10-15°C прибавляли эфирный раствор H2O2 (1. моль H2O2 на 1 моль 3a,c-m) и раствор BF3·Et2O (12.3 моль BF3·Et2O на 1 моль 3a,c-m) в Et2O.

Перемешивали 1 час при 20-25°С.

Выход на выделенный продукт.

Как видно из данных, представленных в таблице 3.2, метод синтеза при участии BF3·Et2O как катализатора имеет общий характер и может быть использован для получения трициклических пероксидов с различными функциональными заместителями.

4. Модификация функциональных групп в трициклических С целью определения устойчивости трициклических монопероксидов к действию применяемых в органическом синтезе реагентов, а также для получения структур, представляющих интерес для исследования на биологическую активность, были проведены реакции галогенирования, окисления, щелочного гидролиза, амидирования и восстановления (схема 4.1).

Схема 4.1. Реакции пероксидов 4c,e,f с сохранением трициклического фрагмента Трициклический пероксидный фрагмент устойчив к действию MCPBA, щелочи, этилхлорформиата и аминов, что позволило получить эпоксид 8, кислоту 9, амиды 10 и 11 с высоким выходом 76-95%. За ходом реакции 4c с трифенилфосфином наблюдали при помощи ЯМР, в результате регистрировали только сигналы трикетона 3c, который был выделен практически с количественным выходом. На примере пероксида 4c определена устойчивость трициклической структуры к нагреванию: пероксид практически не распадался при кипячении в EtOH; при кипячении в EtOH в присутствии H2SO4 разрушился полностью с образованием сложной смеси продуктов.

5. Три маршрута пероксидирования,-трикетонов под действием H2O2:

образование трициклических монопероксидов, тетраоксанов и озонидов В отличие от реакции,-трикетонов с H2O2 с применением в качестве растворителя диэтилового эфира и фосфорномолибденовой кислоты как катализатора, протекающей преимущественно с образованием трициклических монопероксидов, в системах эфирный раствор пероксида водорода (5.8 масс.% H2O2 в Et2O), гетерополикислота, ацетонитрил или хлористый метилен меняется характер процесса. Пероксидирование,-трикетонов (3c,g,h,p,q) приводит к отчетливо выраженному образованию структур трех типов:

трициклических монопероксидов (4c,g,h,p,q), тетраоксанов (12c,g,h,p,q) и стереоизомеров озонидов (13c,g,h,p,q и 14c,g,h,p,q) (схема 5.1). Необычность реакции заключается в том, что при сборке тетраоксанов и озонидов остается незатронутой одна карбонильная группа (карбонильные группы, как правило, легко вступают в реакцию с H2O2). В случае тетраоксанов пероксидный цикл формируется за счет реакции с пероксидом водорода карбонильных групп находящихся в -положении друг к другу, а озонидный цикл - за счет карбонильных групп находящихся в -положениях. Образование озонидов из кетонов и пероксида водорода очень редкий процесс.

Схема 5.1. Пероксидирование,-трикетонов 3a,c,d,g,h,i,p,q действием H2O c: R=H; g: R=CH3; h: R=NO2; p: R=Cl; q: R=Br a: R=H; d: R=n-Bu; i: R=CH2CH2CN Изначально достоверное установление строения пероксидов с использованием данных ЯМР-спектроскопии, масс-спектроскопии и элементного анализа не представлялось возможным. Их строение было установлено после того, как для всех трех типов пероксидов (трициклический монопероксид, тетраоксан и стереоизомеры озонидов), выделенных в индивидуальном виде, удалось выполнить рентгеноструктурный анализ (таблица 5.1).

Таблица 5.1. Структуры пероксидов 4h, 12h, 13h и 14h по данным РСА В таблице 5.2 на примере трикетона 3с показано влияние количеств катализатора, фосфорномолибденой и фосфорновольфрамовой кислот, природы растворителя на выход продуктов 4с, 12с, 13с и 14с.

Таблица 5.2. Синтез пероксидов 4c, 12c, 13c, 14c из 3-ацетил-3-бензилгептен-2,6диона 3c и H2O2 a К раствору,-трикетона 3c в CH2Cl2 или CH3CN при 20-25 °C последовательно добавляли эфирный раствор H2O2 (5.8% масс. H2O2 в Et2O; 1.5 моль Н2О2 / 1 моль 3c) и фосфорномолибденовую кислоту (ФМК) (5-40 мольн. %) или фосфорнофольфрамовую кислоту (ФВК) (5-15 мольн. %).

Перемешивали 8 ч. при 20-25°С.

Изучение пероксидирования 3-ацетил-3-бензилгептан-2,6-диона 3c действием эфирного раствора H2O2 в присутствии катализаторов фосфорномолибденовой и фосфорновольфрамовой кислоты проводили с использованием растворителей – CH2Cl2 и MeCN. В опытах 1-4 в CH2Cl2 последовательно увеличивали количество ФМК от 5 до мольн. %. При этом преобладало образование трициклического монопероксида 4c над тетраоксаном 12c и озонидами 13c и 14c. При переходе к MeCN (опыты 5-8) выходы тетраоксана 12c и озонидов 13c и 14c приближались к выходу трициклического монопероксида 4c. В опыте 5 четыре продукта реакции получались с приблизительно равным выходом.

По родственной схеме изучалось пероксидирование с использованием катализатора ФВК. В опытах 9 - 12 в CH2Cl2 с увеличением количества ФВК от 5 до 15 мольн. % выход трициклического монопероксида преобладал над выходами тетраоксана 12c и озонидов 13c и 14c. При переходе к MeCN, опыты 13 – 16, выходы тетраоксана 12c и озонидов 13c и 14c приближались к выходу трициклического монопероксида 4c. В опыте 13 четыре продукта реакции получены с приблизительно равным выходом.

В условиях проведения реакции (опыты 5 и 13) было получено и идентифицировано новых пероксидов (таблица 5.3 и 5.4).

Таблица 5.3. Структура и выход (%) пероксидов 4c,g,h,p,q, 12c,g,h,p,q, 13c,g,h,p,q, 14c,g,h,p,q полученных из трикетонов 3c,g,h,p,q Таблица 5.4. Структура и выход (%) пероксидов 4a,d,i полученных из трикетонов 3a,d,i Общие условия реакции к таблицам 5.3 и 5.4:

К раствору,-трикетона 3 в CH2Cl2 или MeCN при 20-25 °C добавляли эфирный раствор H2O (1.5 моль / 1 моль трикетона 3) и фосфорномолибденовую кислоту (ФМК) (5 мольн. %) или фосфорновольфрамовую кислоту (ФВК) (5 мольн. %). Перемешивали 8 ч. при 20-25°С.

Как видно из результатов, представленных в таблице 5.3, трикетоны, содержащие бензильный заместитель 3c,g,h,p,q при пероксидировании образуют четыре продукта 4,12В случае трикетонов без заместителя или с алифатическими заместителями 3a,d,i были выделены только трициклические монопероксиды 4a,d,i (таблица 5.4).

6. Антигельминтная активность мостиковых тетраоксанов и В последние годы установлено, что перспективной областью применения органических пероксидов является использование их для лечения гельминтозов, в особенности, вызываемых трематодами, например, шистосомами (Schistosoma), фасциолами (Fasciola) и эхиностомами (Echinostoma). Шистосомоз является одним из наиболее распространённых гельминтозов; в областях высокого риска поражения шистосомозом проживает почти млн. человек.

В рамках работ по государственному контракту № 11.519.11.2038 в Швейцарский институт тропической медицины и общественного здоровья (Swiss Tropical and Public Health Institute) в группу профессора Jennifer Keiser для испытаний на антигельминтную активность было передано около 60 мостиковых тетраоксанов и трициклических монопероксидов. В настоящее время проводятся исследования in vivo полученных в работе пероксидов.

Ряд пероксидов показал высокую антигельминтуню активность in vitro против S. mansoni (IC50 < 15 мкM) (Таблица 6.1).

Таблица 6.1. Сравнительная активность Артесуната, Празиквантела, мостикового тетраоксана 2i и трициклических монопероксидов 4k, 4l по отношению к S. mansoni Коммерчески доступные антигельминтные лекарственные препараты.

Наиболее активный тетраоксан 2i показал против ювенильной формы S.mansoni в 20 раз большую активность чем празиквантел (IC50: 2,2 мкM) и в 50 раз большую активность по сравнению с артесунатом. Наиболее активный трициклический монопероксид 4l по своей активности был сравним с празиквантелом и превзошел артесунат 3 раза. Против взрослой формы S.mansoni тетраоксан 2i и трициклический монопероксид 4l оказались сравнимы по активности с празиквантелом и артесунатом.

ВЫВОДЫ

1. В химии органических пероксидов открыты простые подходы к циклическим пероксидам на основе реакции -дикетонов,,-трикетонов с H2O2, катализируемой неорганическими кислотами.

2. Обнаружен выраженный каталитический эффект фосфорномолибденовой (ФМК) и фосфорновольфрамовой (ФВК) кислот в реакции присоединения H2O2 к -дикетонам, в результате селективно образуются бициклические пероксиды – 1,2,4,5-тетраоксаны.

3. Получен представительный ряд мостиковых тетраоксанов из незамещённых и замещённых по -положению -дикетонов, в том числе тетраоксаны с адамантильным фрагментом, показавшие высокую антипаразитарную активность.

4. Обнаружена уникальная реакционная способность,-трикетонов в реакции с Н2О2:

среди множества возможных путей их трансформации в определенных условиях реализуется преимущественно один. При использовании большого избытка катализатора: H2SO4, HClO4, HBF4 в растворе этилового спирта или BF3·Et2O в растворе диэтилового эфира, образуется преимущественно трициклический монопероксид за счет пероксидирования двух -карбонильных групп и превращения -карбонильной группы в кетальную.

5. Реакция,-трикетонов с эфирным раствором H2O2 в ацетонитриле или хлористом метилене при участии ФМК или ФВК протекает по трем маршрутам: наряду с главным продуктом – трициклическим монопероксидом получаются тетраоксаны и озониды.

6. Показано, что все три цикла в трициклическом монопероксиде устойчивы к действию таких химических реагентов как мета-хлорпербензойная кислота, этилхлорформиат, амины, щелочи, а также к нагреванию в кипящем этиловом спирте, что позволяет модифицировать функциональные группы, имеющиеся в этих соединениях.

7. Мостиковые тетраоксаны и трициклические монопероксиды, 60 образцов, были испытаны на антигельминтную активность, которая у некоторых соединений в испытаниях in vitro оказалась высокой. В настоящее время проводятся исследования in vivo полученных в работе пероксидов.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Terent’ev A.O., Yaremenko I.A., Chernyshev V.V., Dembitsky V.M., Nikishin G.I.. Selective synthesis of cyclic peroxides from triketones and H2O2 // Journal of Organic Chemistry. – 2012. – Vol. 77. – No. 4. – P. 1833-1842.

2. Терентьев А.О., Борисов Д.А., Ярёменко И.А.. Основные методы получения 1,2,4,5тетраоксанов – ключевых структур для разработки пероксидных антималярийных средств // Химия гетероциклических соединений. – 2012. – №. 1. – С. 60-63.

Terent’ev A.O, Borisov D.A, and Yaremenko I.A. General methods for the preparation of 1,2,4,5-tetraoxanes – key structures for the development of peroxidic antimalarial agents // Chemistry of Heterocyclic Compounds. – 2012. – Vol. 48. – No. 1. – P. 55-58.

3. Terent'ev A.O, Yaremenko I.A., Vil' V.A., Dembitsky V.M, Nikishin G.I. Boron trifluoride as an efficient catalyst for the selective synthesis of tricyclic monoperoxides from,-triketones and H2O2 // Synthesis. – 2013. – Vol. 45. – No. 2. – P. 246-250.

4. Terentev A.O., Yaremenko I.A., Vil’ V.A., Моisееv I.K., Kon’kov S.A., Dembitsky V.M., Levitsky D.O., Nikishin G.I. Phosphomolybdic and phosphotungstic acids as efficient catalysts for the synthesis of bridged 1,2,4,5-tetraoxanes from -diketones and hydrogen peroxide // Organic & Biomolecular Chemistry. – 2013. – No. 11. – P. 2613–2623.

5. Ingram K., Yaremenko I.A., Krylov I.B., Hofer L., Terent'ev A.O., and Keiser J. Identification of antischistosomal leads by evaluating peroxides of -dicarbonyl compounds and their heteroanalogs: bridged 1,2,4,5-tetraoxanes and alphaperoxides, and,-triketones: tricyclic monoperoxides // Journal of Medicinal Chemistry. – 2012. – Vol. 55. – No. 20. – P. 8700Пат. 2472799 РФ. Способ получения замещенных 2,3,5,6тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов / А.О. Терентьев, И.А. Ярёменко, В.А. Виль, С.А.

Фастов, И.С. Фастов, В.А. Быков. - № 2012103403/04; заявлено 02.02.2012; опубл.

20.01.2013. Бюл. 2.

7. Пат. 2466133 РФ. Трициклические органические монопероксиды и способ их получения / А.О. Терентьев, И.А. Ярёменко, Г.И. Никишин. - № 2011125815/04; заявлено 24.06.2011; опубл. 10.11.2012. Бюл. 31.

8. Ярёменко И.А, Борисов Д.А., Виль В.А, Терентьев А.О. Синтез пероксидов из трикетонов // Тезисы докладов. IV Молодежная конференция ИОХ РАН, Москва, 2010, С. 181-182.

9. Терентьев А.О., Ярёменко И.А., Борисов Д.А. Селективное пероксидирование ди- и трикарбонильных соединений и их гетероаналогов // Тезисы докладов. XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Волгоград, 2011, С. 82.

10. Ярёменко И.А, Виль В.А, Терентьев А.О. Селективный синтез циклических пероксидов из трикетонов и H2O2 // Тезисы докладов. V Молодежная конференция ИОХ РАН, Москва, 2012, С. 33-34.

11. Виль В.А., Терентьев А.О., Яременко И.А. Селективный синтез трициклических пероксидов из трикетонов и H2O2 // Тезисы докладов. V2 Международный конгресс молодых ученых по химии и химической технологии МКХТ-2012, Москва, 2012, С. 93Yaremenko I.A., Vil’ V.A., Terent`ev A.O. Selective synthesis of cyclic peroxides from triketones and H2O2 // International Conference. Catalysis in Organic Synthesis ICCOS-2012., Moscow, 2012, P. 380.

13. Виль В.А, Ярёменко И.А, Терентьев А.О. Cинтез мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов по реакции -дикетонов с пероксидом водорода // Тезисы докладов. Всероссийская научная конференция (с международным участием): «Успехи синтеза и комплексообразования», Москва, 2012, С. 102.

14. Ярёменко И.А, Виль В.А, Терентьев А.О. Реакции трициклических пероксидов // Тезисы докладов. Всероссийская научная конференция (с международным участием): «Успехи синтеза и комплексообразования», Москва, 2012, С. 182.

15. Ярёменко И.А, Виль В.А. Селективный синтез циклических пероксидов из трикетонов и Н2О2 // Тезисы докладов. VI Всероссийская конференция молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием: «Менделеев-2012», Санкт-Петербург, 2012, С.

137-138.




Похожие работы:


Похожие работы:

«Антонова Татьяна Степановна ОБОСНОВАНИЕ МЕТОДИКИ РАЗМЕЩЕНИЯ ЛЕСОСЕК И ТРАНСПОРТНОГО ОСВОЕНИЯ ЛЕСОВ ЛЕСОЗАГОТОВИТЕЛЬНОГО ПРЕДПРИЯТИЯ НА БАЗЕ ГЕОИНФОРМАЦИОННЫХ СИСТЕМ 05.21.01 – Технология и машины лесозаготовок и лесного хозяйства Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Санкт-Петербург – 2012 2 Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургском государственном...»

«Цикалов Виталий Сергеевич МАГНИТНЫЕ ТУННЕЛЬНЫЕ ПЕРЕХОДЫ НА ОСНОВЕ МАНГАНИТОВ: МАГНИТОСОПРОТИВЛНИЕ, ФОТОЭЛЕКТРИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ, СВЧ ДЕТЕКТИРОВАНИЕ Специальность 01.04.11 – физика магнитных явлений Автореферат Диссертация на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Красноярск 2011 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институт физики им. Л. В. Киренского Сибирского отделения РАН Научный руководитель : доктор физико-математических наук Волков...»

«ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Изучение особенностей течений жидкости со свободными границами является очень актуальной задачей, поскольку такого рода течения встречаются повсеместно. Достаточно привести в качестве примеров такие сложные физические процессы, как накат волны на наклонный берег, взаимодействие волн с береговыми и донными сооружениями, погруженными в жидкость телами: задачи глиссирования, посадки гидросамолетов на поверхность водоемов и т. д. Практический...»

«Бердникова Дарья Владимировна СИНТЕЗ И СВОЙСТВА МОНО- И БИСФОТОХРОМНЫХ СИСТЕМ НА ОСНОВЕ СТИРИЛОВОГО ХРОМОФОРА 02.00.03 – органическая химия 02.00.04 – физическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва – Работа выполнена в Лаборатории фотоактивных супрамолекулярных систем Федерального...»

«Ермаков Валентин Алексеевич МЕТОДИКА АКТУАЛИЗАЦИИ РАСЧЕТНЫХ МОДЕЛЕЙ ЗДАНИЙ И СООРУЖЕНИЙ В ХОДЕ МОНИТОРИНГА ИХ ТЕХНИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ Специальность: 05.23.01 – Строительные конструкции, здания и сооружения АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Москва – 2012 2 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Московский государственный строительный университет...»

«ПОПОВ АНТОН НИКОЛАЕВИЧ МЕТОДЫ И РЕАЛИЗАЦИЯ АВТОМАТИЗИРОВАННЫХ ИЗМЕРЕНИЙ СИГНАЛОВ ТОНАЛЬНЫХ РЕЛЬСОВЫХ ЦЕПЕЙ Специальность: 05.22.08 – Управление процессами перевозок; 05.13.06 – Автоматизация и управление технологическими процессами и производствами (транспорт) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Санкт-Петербург – 2013 Диссертация выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального...»

«Коледаева Татьяна Анатольевна НИЗКОТЕМПЕРАТУРНЫЙ (НИЖЕ 1200°С) СИНТЕЗ ПОРТЛАНДЦЕМЕНТНОГО КЛИНКЕРА Специальность 05.17.11. – Технология силикатных и тугоплавких неметаллических материалов АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Белгород – 2012 Работа выполнена на кафедре технологии цемента и композиционных материалов Белгородского государственного технологического университета им. В.Г. Шухова (БГТУ им. В.Г. Шухова) доктор технических...»

«СОЛОМАТИН ДМИТРИЙ ВАЛЕРЬЕВИЧ ОСОБЕННОСТИ ПРОЦЕССА ДИСПЕРГИРОВАНИЯ ВУЛКАНИЗАТОВ НА ОСНОВЕ ТРОЙНОГО ЭТИЛЕН–ПРОПИЛЕН–ДИЕНОВОГО ЭЛАСТОМЕРА И ПОЛУЧЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ КЛАССОВ МАТЕРИАЛОВ, СОДЕРЖАЩИХ РЕЗИНОВЫЕ ПОРОШКИ 02.00.06 – высокомолекулярные соединения АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва, 2013 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте химической физики им. Н.Н. Семенова Российской академии...»

«УДК 338.45 Сапфиров Александр Олегович РАЗРАБОТКА НОВОГО ПОДХОДА К ОЦЕНКЕ СТОИМОСТИ ТОВАРНОГО ЗНАКА ПРОИЗВОДСТВЕННОГО ПРЕДПРИЯТИЯ Специальность 08.00.05 Экономика и управление народным хозяйством Специализация Экономика, организация и управление предприятиями, отраслями, комплексами (промышленность) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата экономических наук Москва – 2011 Работа выполнена на кафедре экономики инвестиций Московского авиационного института...»

«ЧИСТОВА МАРИЯ ВЛАДИМИРОВНА СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ ХЛЕБОБУЛОЧНЫХ ИЗДЕЛИЙ ИЗ ПШЕНИЧНОЙ МУКИ, ОБОГАЩЕННЫХ ПИЩЕВЫМИ ВОЛОКНАМИ Специальность: 05.18.01 – Технология обработки, хранения и переработки злаковых, бобовых культур, крупяных продуктов, плодоовощной продукции и виноградарства АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Москва – Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего...»

«ШУБА Анастасия Александровна ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ БИОПРОБ ПО РЕЗУЛЬТАТАМ ДЕТЕКТИРОВАНИЯ МАССИВОМ ПЬЕЗОСЕНСОРОВ ЛЕГКОЛЕТУЧИХ АМИНОВ РАЗЛИЧНОГО СТРОЕНИЯ И АЛИФАТИЧЕСКИХ КИСЛОТ 02.00.02 – Аналитическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Воронеж 2013 Работа выполнена в ФГБОУ ВПО Воронежский государственный университет инженерных технологий Научный руководитель : Кучменко Татьяна Анатольевна – доктор химических наук, профессор (ФГБОУ...»

«БАБКИН Сергей Вадимович МОТИВЫ И ОБРАЗЫ ВЛАСТИ В ХУДОЖЕСТВЕННОМ И ПУБЛИЦИСТИЧЕСКОМ ТЕКСТЕ 1920-Х ГОДОВ (НА МАТЕРИАЛЕ САРАТОВСКИХ ИЗДАНИЙ) 10.01.01 – русская литература 10.01.10 – журналистика АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата филологических наук Саратов – 2012 Работа выполнена на кафедре общего литературоведения и журналистики ФГБОУ ВПО Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского Научный руководитель : доктор филологических...»

«Николаев Владимир Анатольевич НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ И РАЗРАБОТКА ЭНЕРГОСБЕРЕГАЮЩИХ ТЕХНИЧЕСКИХ СРЕДСТВ ОБРАБОТКИ ПОЧВЫ Специальность 05.20.01 – технологии и средства механизации сельского хозяйства Автореферат диссертации на соискание учной степени доктора технических наук Ярославль 2011 2 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Ярославская государственная сельскохозяйственная академия....»

«Орлинская Ольга Михайловна ЭВОЛЮЦИЯ ИНСТИТУТОВ ПАРЛАМЕНТАРИЗМА В СОВРЕМЕННОМ РОССИЙСКОМ ПОЛИТИЧЕСКОМ ПРОЦЕССЕ Специальность 23.00.02 – политические институты, процессы и технологии АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора политических наук Нижний Новгород - 2013 Работа выполнена на кафедре международных отношений факультета международных отношений в ФГБОУ ВПО Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского. Научный консультант : доктор...»

«Пьянков Дмитрий Игоревич МЕТОД ПРОСТРАНСТВЕННО-ВРЕМЕННОЙ ОБРАБОТКИ НЕСИНХРОНИЗИРОВАННЫХ ВИДЕОПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ В СИСТЕМАХ СТЕРЕОВИДЕНИЯ 05.13.01 – Системный анализ, управление и обработка информации (космические и информационные технологии) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Красноярск – 2013 Работа выполнена в ФГБОУ ВПО Сибирский государственный аэрокосмический университет имени академика М.Ф. Решетнева (СибГАУ), г. Красноярск...»

«Иванович Юлия Витальевна СВАРКА МАЛОГАБАРИТНЫХ КОРПУСОВ ИСТОЧНИКОВ ИОНИЗИРУЮЩИХ ИЗЛУЧЕНИЙ Специальность 05.02.10 – Сварка, родственные процессы и технологии АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учной степени кандидата технических наук Ростов-на-Дону - 2013 2 Работа выполнена в ОАО Государственный научный центр научноисследовательский институт атомных реакторов (г. Димитровград) Научный руководитель : доктор технических наук, профессор Казаков Юрий Васильевич, ФГБОУ ВПО...»

«Молчанова Лилия Анатольевна ИННОВАЦИИ В ЖИВОПИСИ ВТОРОЙ ПОЛОВИНЫ ХХ в. (искусствоведческий анализ) Специальность 17.00.04 – изобразительное искусство, декоративно-прикладное искусство и архитектура АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата искусствоведения Барнаул – 2012 Работа выполнена на кафедре истории отечественного и зарубежного искусства ФГБОУ ВПО Алтайский государственный университет Научный руководитель : доктор искусствоведения, профессор...»

«Бузова Мария Александровна РАЗРАБОТКА КОМБИНИРОВАННЫХ МЕТОДОВ МАТЕМАТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ СЛОЖНЫХ ЭЛЕКТРОДИНАМИЧЕСКИХ СИСТЕМ Специальность 05.13.18 Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора физико-математических наук Самара – 2013 Работа выполнена в Открытом акционерном обществе Концерн Автоматика и Федеральном государственном унитарном предприятии Ордена Трудового Красного Знамени...»

«СТАФЕЕВ Дмитрий Викторович КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ВНЕСУСТАВНЫМИ ПЕРЕЛОМАМИ ПРОКСИМАЛЬНОГО ОТДЕЛА БЕДРЕННОЙ КОСТИ НА ФОНЕ ИНВОЛЮТИВНОГО ОСТЕОПОРОЗА 14.01.15 – травматология и ортопедия 14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург – 2013 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Российский...»

«КАРЛИК НАДЕЖДА АНАТОЛЬЕВНА ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ВЫЯВЛЕНИЯ СУГГЕСТИВНОГО ПОТЕНЦИАЛА МАЛОФОРМАТНЫХ АФОРИСТИЧЕСКИХ ТЕКСТОВ Специальность 10.02.19 – Теория языка АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора филологических наук Санкт-Петербург-2013 2 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования СанктПетербургский экономический университет. Научный консультант - доктор филологических наук,...»

 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.