авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Миграция низкомолекулярных веществ из резин медицинского назначения на основе бутил- и галобутилкаучуков

На правах рукописи

ПОРТНАЯ АЛЛА ЦАЛИКОВНА МИГРАЦИЯ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ РЕЗИН МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ НА ОСНОВЕ БУТИЛ- И ГАЛОБУТИЛКАУЧУКОВ 05.17.06 - Технология и переработка полимеров и композитов

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Казань – 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный технологический университет» (ГОУ ВПО «КГТУ»)

Научный консультант: доктор технических наук, профессор Лиакумович Александр Григорьевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Строганов Виктор Федорович кандидат химических наук Софронова Ольга Владимировна

Ведущая организация: ОАО «Научно-исследовательский институт резиновых и латексных изделий», г. Москва

Защита состоится « »_ 2010 г. в _ часов на заседании диссертационного совета Д 212.080.01 при ГОУ ВПО «Казанский государст венный технологический университет» по адресу: 420015, г. Казань, ул. К. Маркса, д.68, зал заседаний Ученого совета.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ВПО «Казанский государственный технологический университет».

Электронный вариант автореферата размещен на официальном сайте Казанского государственного технологического университета (www.kstu.ru).

Автореферат разослан «» _ 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Е.Н. Черезова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Резины на основе бутил- и галобутилкаучуков нашли широкое применение в производстве изделий медицинского назначе ния, в том числе фармацевтических пробок, используемых для укупорки ле карственных препаратов.

По существующим нормам каждая пробка до укупорки флакона с ле карственным препаратом проходит многостадийную санитарную обработку, которая включает в себя мойку в щелочных и солянокислых растворах, а также паровую дезинфекцию и стерилизацию при повышенных температуре и давлении. Система контроля санитарно-химических показателей, дейст вующая в настоящее время и принятая в 1985г., дает только качественную оценку миграции веществ по интегральным показателям водной вытяжки (окисляемость, непредельность, рН, прозрачность, масса сухого остатка и т.д.) и по сравнению с современными аналитическими методами исследова ний явно морально устарела.

Современные методы аналитического исследования, такие как газовая хроматография, масс- и хромато-масс-спектрометрия, ЯМР спектроскопия, рентгеновский микроанализ, элементный анализ, лазерно- и атомно эмиссионная спектрометрия и др. позволяют расширить диапазон опреде ляемых веществ, мигрирующих как в водную, так и воздушную среды, и оп ределить их концентрацию с высокой точностью при их минимальном со держании. Полученную информацию можно использовать для решения про блем по предотвращению образования токсичных и химически активных со единений в резинах медицинского назначения и защитить лекарственные препараты от их воздействия.

Расширение ассортимента лекарственных препаратов, с одной стороны, и перевод с 01.01.2005г. отечественных фармацевтических предприятий на выпуск лекарственных препаратов по требованиям мирового стандарта GMP ВОЗ и ГОСТ Р 52249-2004 («Правила производства и контроля качества ле карственных средств») с другой стороны, ужесточили требования, предъяв ляемые к физико-химическим показателям фармацевтических пробок, и это вызвало необходимость проведения данной работы.

Цель работы. Комплексное исследование миграции веществ из изде лий медицинского назначения на основе бутил- и галобутилкаучуков, в част ности, из фармацевтических пробок, с применением высокоразрешающего аналитического оборудования и создание обоснованных подходов к разра ботке рецептур и технологий производства фармацевтических изделий, отве чающих требованиям мирового стандарта GMP ВОЗ.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

- подбор и разработка методик по комплексному определению веществ, мигрирующих из фармацевтических пробок в жидкие и газообразные среды с использованием современного аналитического оборудования;

- идентификация веществ, мигрирующих из изделий медицинского на значения, в частности, из фармацевтических пробок разных производителей, представленных на российском рынке, до и после проведения санитарных обработок;

- изучение влияния состава резиновой смеси на изменение миграции веществ из фармацевтических пробок в контактирующие среды.

Научная новизна. Установлено, что применяемые методы санитарных обработок фармацевтических пробок кроме обеспечения стерильности, при водят к образованию токсичных продуктов, таких как тетраметилтиомочеви на и диметилтиокарбамат цинка в жидких средах, сероуглерод и сероокись углерода в воздушном замкнутом объеме.

Разработана методика анализа газообразных серосодержащих веществ в замкнутом воздушном объеме из резин методом газовой хроматографии с детекторами пламенно-ионизационным и пламенно-фотометрическим, селек тивным к серосодержащим соединениям. Количественно определены инди видуальные газообразные серосодержащие вещества, выделяющиеся из фар мацевтических пробок.

Разработаны методы пробоподготовки экстрактов органических ве ществ, мигрирующих из резин в водные вытяжки для их одновременного оп ределения методами масс-спектрометрии электронной ионизации и хромато масс-спектрометрии.



Впервые методами масс-спектрометрии и хромато-масс-спектрометрии в водных вытяжках обнаружены изопропилмиристат и этиловый эфир 2 метил-1,3-диоксан-2 пропионовой кислоты.

Проведена всесторонняя санитарно-химическая оценка мигрирующих веществ из фармацевтических пробок, представленных на российском рынке отечественными производителями и зарубежными фирмами «Киевгума» (Украина), «Польшфарма» (Польша), «Austar» (Китай), «Хелвет Фарма» (Бельгия). Показано, что составы идентифицированных веществ практически не отличались друг от друга.

Практическая значимость. Разработанные методики по определению мигрирующих веществ из резин могут широко применяться специалистами при исследовании новых полимерных материалов и композиций на их осно ве, а также для идентификации веществ, ответственных за образование ток сичных продуктов с целью последующего их устранения.

Выданы рекомендации по корректировке рецептуры резиновых смесей с уменьшенным содержанием вулканизующей группы и заменой техническо го углерода, литопона, нетоксола на менее токсичные компоненты, что при вело к снижению содержания и миграции вредных веществ из фармацевтиче ских пробок в контактирующие среды.

Выданы рекомендации по получению бутилкаучука марки БК-1675М* с минимальным содержанием стабилизатора (Агидола 2) и антиагломератора (стеарата кальция) и по его применению в изделиях медицинского назначе ния.

Апробация работы. Основные положения и результаты диссертацион ной работы докладывались и обсуждались на следующих научных конфе ренциях: IV Всероссийской научной конференции «Физико-химия процессов пе реработки полимеров» (Иваново, 2009);

5th Saint-Petersburg Young Scientists Conference «Modern problems of polymer science» (Saint-Petersburg, 2009);

Ре гиональном фестивале студенческой молодежи «ЧГУ-2009» (Чебоксары, 2009);

IV Международной студенческой научно-практической конференции «Традиции, тенденции и перспективы в научных исследованиях» (Чистополь, 2009);

XIII Международной конференции молодых ученых и аспирантов «Синтез, исследование свойств, модификация и переработка высокомолеку лярных соединений» (Казань, 2009);

V Всероссийской Каргинской конфе ренции «Полимеры – 2010» (Москва, 2010);

Всероссийской научной школе для молодежи «Проведение научных исследований в области инноваций и высоких технологий нефтехимического комплекса» (Казань, 2010).

Публикации. По материалам работы опубликовано три статьи в изда ниях, рекомендованных ВАК РФ для размещения материалов диссертаций.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на страницах и включает разделы: введение, литературный обзор, эксперимен тальную часть, результаты экспериментов и их обсуждение, выводы. Работа содержит 18 таблиц, 67 рисунков и библиографию из 166 ссылок.

Во введении обоснована актуальность темы диссертации, определены цели и задачи, сформулированы научная новизна и научно-практическая зна чимость работы.

В первой главе приведены данные публикаций по миграции веществ из резин в контактирующие среды.

Во второй главе представлены подробные характеристики объектов ис следований, указаны методы определений свойств резиновых смесей и их вулканизатов, подробно изложены методики по идентификации веществ из изделий медицинского назначения на основе бутил- и хлорбутилкаучуков методами газовой хроматографии, масс- и хромато-масс-спектрометрии, ЯМР спектроскопии, рентгеновского микроанализа, элементного анализа, ла зерно- и атомно-эмиссионной спектрометрии.





В третьей главе изложены результаты по идентификации неорганиче ских и органических веществ, входящих в состав изделий медицинского на значения, а также перешедшие из них в водные вытяжки, до и после прове дения санитарных обработок.

В четвертой главе приведены результаты исследований по изучению влияния состава резиновой смеси на изменение миграции веществ из фарма цевтических пробок. Качественно и количественно определены газообразные серосодержащие вещества, мигрирующие из фармацевтических пробок в замкнутый воздушный объем.

Благодарности. Автор хранит светлую память о к.х.н. Ю.Я. Ефремове, который был вдохновителем применения современных аналитических мето дов исследований при проведении данной работы.

Автор выражает глубокую благодарность с.н.с. ЦРЭ ГОУ ВПО КГТУ Симоновой Н.Н. за помощь в обсуждении полученных результатов.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В настоящее время методы контроля изделий медицинского назначе ния, заложенные в ГОСТ Р 52770-2007 «Изделия медицинские. Требования безопасности. Методы санитарно-химических и токсикологических испыта ний», осуществляются по интегральным показателям водной вытяжки: окис ляемость, непредельность, рН, прозрачность, показатель преломления, пол ный спектр поглощения в УФ-области, масса сухого остатка и определение тяжелых металлов.

Известно, что из резин выделяется большая гамма органических соеди нений, обладающих различными физико-химическими свойствами. Поэтому в работе при проведении идентификации и количественного определения ор ганических веществ, мигрирующих из резин, методами масс- и хромато масс-спектрометрии были разработаны методы пробоподготовки, позволив шие удерживать и концентрировать все вещества, в том числе и легколету чие, перешедшие в водные вытяжки.

Исследование состава органических веществ, мигрирующих из изделий медицинского назначения При исследовании резин стоит вопрос о необходимом качественном и, по возможности, количественном определении всех мигрирующих соедине ний и изучение их поведения в ходе эксплуатации изделий.

Исследование фармацевтических пробок с использованием рентгенов ского микроанализа показало наличие во всех исследуемых образцах сле дующих элементов: Na, Mg, Al, Si, Ca, K, Ti, Fe, Cu, Zn, Ba в незначительно отличающихся количествах (табл. 1).

Таблица 1 – Содержание ионов металлов в нестерильных образцах фар мацевтических пробок Содержание химических элементов, % мас.

Химиче 1 2 3 ские эле Внеш. Внутр. Внеш. Внутр. Внеш. Внутр. Внеш. Внутр.

менты часть часть часть часть часть часть часть часть н/о н/о Na 0,20 0,29 0,12 0,17 0,50 0, Mg 0,09 0,08 0,21 0,14 0,14 0,07 2,12 1, н/о н/о Al 6,46 3,95 8,17 6,00 8,74 3, Si 7,03 3,61 7,77 5,68 9,57 7,80 3,98 2, н/о Cl 0,32 0,15 0,03 0,14 0,07 0,65 0, K 0,41 0,15 0,76 0,29 0,10 0,05 0,16 0, н/о Ca 0,20 0,04 0,07 0,03 0,39 0,13 1, н/о Ti 0,52 0,14 0,69 0,21 0,15 0,11 0, н/о Fe 0,10 0,35 0,10 0,12 0,10 0,18 0, н/о н/о н/о Cu 0,14 0,30 0,30 0,22 0, Zn 0,61 1,42 2,17 0,93 2,70 2,37 3,82 0, н/о н/о н/о н/о н/о н/о Ba 2,41 0, н/о – не обнаружено Образцы: 1- изготовитель «Хелвет Фарма» (Бельгия);

2- изготовитель «Польшфарма» (Польша);

3- отечественный изготовитель № 1;

4- отечественный из готовитель № 2.

Содержание металлов на внешней поверхности пробок было выше, чем на внутренней. Это позволило сделать вывод о естественной миграции на полнителей и других неорганических ингредиентов, вводимых в рецептуру резин, в процессе хранения готовых изделий.

Исследование поверхности фармацевтических пробок методом лазер но-эмиссионной спектрометрии показало (рис.1), что по содержанию опреде ляемых элементов образцы 1, 2, 3 практически не отличались друг от друга, но магния в образце 3 было меньше по сравнению с образцами 1 и 2. В об разце 4 наблюдалось меньшее содержание алюминия и кремния, а концен трация магния и цинка возрастала. Кроме того, в образце № 4 обнаружен ба рий, что характерно при использовании в резиновой смеси в качестве напол нителя литопона. Полученные данные хорошо согласуются с результатами проведенных исследований методом рентгеновского микроанализа.

Рис. 1 – Содержание ме таллов в фармацевтиче ских пробках различных производителей, опреде ленное методом лазерно эмиссионной спектро метрии 1 - изготовитель «Хелвет Фарма» (Бельгия);

2 - изготовитель «Польшфарма» (Польша);

3 - отечественный изготовитель № 1;

4 - отечественный изготовитель № 2.

Проведенный анализ исследуемых образцов методом масс спектрометрии электронной ионизации показал, что основной вклад в масс спектры вносили осколочные ионы углеводородов состава: m/z 43 [C3H7]+, m/z 57 [C4H9]+, m/z 97 [C7H13]+, m/z 113 [C8H17]+, и др., характерные для бу тилкаучука. При температуре выше 350С в масс-спектре наблюдалось появ ление пиков m/z 36 и 38, соответствующих изотопным пикам соляной кисло ты и характерных для хлорбутилкаучука. Это позволило сделать вывод об использовании комбинации бутил- и хлорбутилкаучуков при производстве фармацевтических пробок отечественных и зарубежных производителей.

Фармацевтические пробки, прошедшие санитарную обработку, в про цессе длительного хранения лекарственных препаратов непосредственно контактируют с ними. Вследствие этого необходима полная идентификация всех непрореагировавших и вновь образовавшихся веществ как в самих сте рильных пробках, так и в водных вытяжках из них. Идентифицированные вещества приведены в таблице 2.

Таблица 2 – Идентифицированные вещества в фармацевтических пробках и в водных вытяжках методами масс- и хромато-масс спектрометрии № Молеку- Элементный Структурная формула Название соедине лярный состав ния ион, m/z 1 2 3 4 С6H12N2S4Zn CH3 диметилдитиокар 1 304 CH бамат цинка N C S Zn S C N CH3 CH S S С6H12N2S2Zn диметилтиокарбамат 2 240 CH3 CH цинка NC Zn CN CH3 CH S S 3 167 C7H5NS2 2 NH меркаптобензтиазол C S S С5H12SN2 тетраметилтиомоче CH 4 132 CH N C N вина CH 3 CH S сера S 5 256 S8 S S S S S S S С10H12O2 CH 6 164 3-метоксифенил O O пропанон- CH C CH С10H12O2 O 7 164 4-метоксифенил C CH пропанон- CH O CH С17H26O3 OH 8 278 3-(3,5-дитретбутил CH (CH3)3C C 4-гидроксифенил) O CH пропионовая HO кислота C(CH 3) С15Н24O OH 9 220 2,6-дитретбутил-4 C (CH3) (CH3)3C метилфенол (Агидол 1) CH С23H32O 10 340 2,2-метилен-бис-(4 OH (CH3)3C CH метил-6 третбутилфенол) (Агидол 2) CH Продолжение таблицы 1 2 3 4 С14H21NO CH 11 219 6-этокси,1,2,3,4 NH тетрагидро,2,2,4 CH CH O H3C триметилхинолин CH С10H18O4 этиловый эфир 2 O 12 202 C2H CO метил -1,3-диоксан H3C CH2 CH 2-пропионовой O O кислоты С18H36O2 стеариновая кислота O 13 284 CH3 (CH2)16 C OH С16H32O2 пальмитиновая O 14 кислота CH3 (CH2)14 C OH С17Н34О2 изопропилмиристат 15 270 C13H27 COO CH(CH3) С12H9N дибензпиррол NH 16 (карбазол) С13Н9N дибензпиридин N 17 (акридин) флуоренол OH 18 182 C13H10O Состав идентифицированных веществ в отечественных и импортируе мых пробках практически одинаков, отличия имелись только в использован ных стабилизаторах, вводимых в каучуки. В импортируемых пробках обна ружены: 3-метоксифенил-пропанон-1 или 4-метоксифенил-пропанон-1, и 2,6 дитретбутил-4-метилфенол (Агидол 1). В отечественных: 3-(3,5-дитретбутил 4-гидроксифенил) пропионовая кислота, 2,6-дитретбутил-4-метилфенол (Агидол 1) и 2,2-метилен-бис-(4-метил-6-третбутилфенол) (Агидол 2).

В водных вытяжках из фармацевтических пробок некоторых отечест венных производителей идентифицированы соединения – этиловый эфир 2 метил -1,3-диоксан-2-пропионовой кислоты с молекулярным (М+) ионом m/z 202 и изопропилмиристат с М+ ионом m/z 270.

Изопропилмиристат мог образоваться в результате взаимодействия ми ристиновой кислоты с изопропанолом:

O O CH H3C (CH2)12 C + H3C CH CH3 H3 C (CH2)12 C + H2O OH O CH OH CH Миристиновая кислота присутствует в небольших количествах в тех ническом стеарине или в антиагломераторе (стеарат кальция), вводимых на разных стадиях получения бутилкаучука и резин на его основе. Изопропило вый спирт используется в качестве дезактивирующего агента каталитическо го комплекса и содержится в бутилкаучуке в следовых количествах. Этило вый эфир 2-метил-1,3-диоксан-2-пропионовой кислоты является побочным продуктом получения изопрена из изобутилена и формальдегида и попадает в бутилкаучук вместе с мономером.

Методом хромато-масс-спектрометрии определено количественное со держание кислородсодержащих и сероорганических соединений в водных вытяжках (табл. 3). Содержание вышеуказанных веществ в отечественных пробках отличалось незначительно, меньшая миграция стеариновой и паль митиновой кислот установлена для образцов фирмы «Хелвет Фарма».

Таблица 3 – Содержание стеариновой, пальмитиновой кислот и се роорганических соединений в водных вытяжках из фармацевтических пробок отечественных и зарубежных производителей № Исследуемые Содержание в водных вытяжках, мг/л фармацевтические пальмитиновая стеариновая сероорганиче пробки кислота кислота ские соединения 1 отечественный 0,10 0,10 0, изготовитель № 2 отечественный 0,20 0,10 0, изготовитель № 3 отечественный 0,20 0,15 0, изготовитель № 4 «Хелвет Фарма» 0,05 0,03 0, Изучение влияния состава резиновой смеси на изменение миграции веществ из фармацевтических пробок в контактирующие среды Для оценки влияния вулканизующей группы, наполнителей, пластифи каторов на состав и количество мигрирующих веществ из фармацевтических пробок в контактирующие среды была выбрана наиболее широко применяе мая для их изготовления резиновая смесь марки 52-369/1 на основе комбина ции БК-1675М и ХБК-139.

Состав резиновой смеси 52-369/1(в мас.ч.): БК-1675М – 80,0;

ХБК- – 20,0;

тиурам Д – 0,9;

сера – 0,9;

мел – 20,0;

литопон – 20,0;

технический уг лерод К-354 – 20,0;

MgO – 3,0;

ZnO – 5,0;

стеариновая кислота – 1,0;

нетокс лол – 2,45;

парафин – 0,75.

В связи с тем, что в состав литопона входит сульфид цинка (ZnS), ко торый способствует образованию сероводорода и дополнительных ионов цинка, он был заменен на мел в составе экспериментальных резиновых сме сей. Тиурам Д и технический углерод относятся к канцерогенам, несмотря на это они широко используются в производстве изделий медицинского назна чения.

В экспериментальной резиновой смеси 1 было снижено содержание ZnO на 2 мас.ч, тиурама Д и серы на 0,3 мас.ч каждого. В резиновых смесях и 3 технический углерод марки К-354 был заменен на тальк и каолин, соот ветственно. В составе резиновой смеси 4 использовано вазелиновое масло взамен нетоксола.

Физико-механические показатели вулканизатов опытных образцов ре зиновых смесей приведены в таблице 4.

Таблица 4 - Физико-механические свойства резиновых смесей Наименование показателей Номера образцов 52-369/1 1 2 3 Условная прочность при разрыве, МПа 9,1 8,4 6,3 5,8 9, Относительное удлинение при разрыве, % 670 700 850 820 Относительное остаточное удлинение, % 28 32 38 36 Пластичность, усл.ед. 0,26 0,26 0,41 0,38 0, Твердость по Шору А, усл.ед. 52 50 40 44 Анализ результатов показал, что уменьшение количества вулканизую щей группы привело к незначительному снижению значения показателя ус ловной прочности. Замена технического углерода К-354 на тальк и каолин привела к снижению значений условной прочности и твердости, при этом от носительное удлинение увеличилось. Замена нетоксола на вазелиновое масло не влияет на пласто-эластичные и физико-механические свойства резиновой смеси.

Проведенные масс- и хромато-масс-спектральные исследования кон трольного образца (52-369/1) показали, что в нем содержались: непрореаги ровавшая сера, стеариновая и пальмитиновая кислоты и диметилдитиокарба мат цинка. В водные вытяжки перешли этиловый эфир 2-метил -1,3-диоксан 2-пропионовой кислоты, стеариновая кислота, стабилизаторы каучуков, флуоренoл, тетраметилтиомочевина и диметилтиокарбамат цинка. Содержа ние общей серы из сероорганических соединений и ионов Zn2+, определен ные методом атомно-эмиссионной спектрометрии составляло 1,32 и 0, мг/л, соответственно.

В исследованном образце 2, в котором было снижено содержание тиу рама Д и серы на 33%, оксида цинка на 40%, присутствовали сера, диметил дитиокарбамат цинка, олеиновая и стеариновая кислоты, акридин. Анализ водной вытяжки показал наличие слабоинтенсивного пика тетраметилтиомо чевины и диметилтиокарбамата цинка. Содержание общей серы и ионов Zn2+ составило 0,17 мг/л и 0,010 мг/л, соответственно.

Замена технического углерода на тальк и каолин во втором и третьем образцах, и нетоксола на вазелиновое масло в четвертом показали отсутствие акридина и флуоренола в водных вытяжках.

Проведенные исследования по идентификации органических веществ из экспериментальных образцов пробок подтвердили данные, полученные при исследовании серийных образцов пробок от отечественных и зарубеж ных производителей. Были идентифицированы практически все вещества, которые представлены в таблице 2.

Во всех исследованных образцах (серийных и экспериментальных) пробок тиурам Д не был обнаружен, но обнаружены пики ионов, характер ные для диметилтиокарбамата и диметилдитиокарбамата цинка. После сани тарной обработки в водных вытяжках обнаружены пики тетраметилтиомоче вины и диметилтиокарбамата цинка.

Это свидетельствует о том, что при вулканизации тиурам Д распадает ся с образованием диметилтиокарбамата и диметилдитиокарбамата цинка, а под действием санитарной обработки в водных вытяжках образуется только тетраметилтиомочевина и диметилтиокарбамат цинка.

Предполагаемая схема их образования:

H3C H3C CH3 CH каучук S Zn NC S S CN + ZnO NC S CN - H2O CH3 CH H3C H3C S S S S H3C H3C CH3 to NC S S CN NC S S 2 + CH3 H3C H3C S S S H3C H3C CH каучук 2 NC + ZnO NC Zn C N - H2O CH H3C H3C S S S H3C NC -S H3C H3C H3C CH3 H3C S CH NC S S CN NC S 2 N C N + CS H3C CH3 H3C H3C S S S CH H3C S N + CS H3C С использованием масс-спектрометрии электронной ионизации под тверждено, что стеариновая кислота распадается с образованием оксониевого иона m/z 60, содержащего активный атом водорода:

+ OH CH2 C m/z OH O CH3 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 (CH2)8 CH2 CH2 C OH По-видимому, стеариновая кислота является донором водорода и реак ция идет по схеме:

H3C H3C CH + NC S S CN NH + 2H 2 + 2CS CH3 H3C H3C S S По результатам проведенных исследований по идентификации органи ческих веществ было установлено, что в водные вытяжки из фармацевтиче ских пробок мигрируют стеариновая кислота и антиоксиданты каучуков.

Бутилкаучук для медицинских изделий марки БК-1675М выпускается в ОАО «НКНХ» и ООО «Тольяттикаучук». В качестве антиоксиданта исполь зуется Агидол 2 в пределах 0,05-0,20 %, содержание антиагломератора (стеа рата кальция) должно быть не более 1,2%.

Поэтому для продолжения исследований были изготовлены экспери ментальные образцы бутилкаучуков марок: БК-1675 М* - с содержанием ан тиоксиданта (0,05 %) и антиагломератора (0,6 %) и БК-1675 П (пищевой), со держащий в качестве антиоксиданта Ионол (0,044 %) и антиагломератора (1,0 %) в сравнении с серийным БК-1675М.

На основе каучуков марок БК-1675М, БК-1675М* и БК-1675П были из готовлены резиновые смеси 52-369/1 и фармацевтические пробки (тип 4Ц) из них.

Основные вулканизационные характеристики резиновых смесей пред ставлены в таблице 5.

Таблица 5 - Вулканизационные характеристики резиновых смесей Марка ML, Н·м MH, Н·м ts1, мин. ts50, мин. ts90, мин.

каучука Время вулканизации резиновых смесей, Т=160С15 мин.

БК-1675М 2,44 7,57 5,00 7,20 12, БК-1675М* 2,31 7,86 4,10 6,30 11, БК-1675П 2,94 8,40 4,50 6,70 12, Исследования БК марок 1675 М* и П показали, что снижение содержа ния антиоксиданта и антиагломератора позволяет сохранить вулканизацион ные характеристики резиновых смесей на уровне контрольного образца. При этом их миграция в водные вытяжки происходит в значительно меньших ко личествах по сравнению с БК-1675М.

Таким образом, в результате проведенных исследований установлено, что для снижения миграции веществ в водные вытяжки из состава резиновых смесей необходимо исключить литопон, нетоксол и технический углерод, снизить содержание вулканизующей группы, а в производстве бутилкаучука для медицинских изделий уменьшить содержание вводимых антиоксидантов и антиагломератора.

Качественное и количественное определение газообразных серосодержащих веществ, мигрирующих из фармацевтических пробок в замкнутый воздушный объем Для оценки миграции газообразных серосодержащих веществ из фар мацевтических пробок рекомендована методика ISO 8871-1:2003, по которой проводится только качественный анализ по потемнению пятна на свинцовой бумаге за счет перевода серосодержащих газообразных веществ в сероводо род.

Была разработана газохроматографическая методика по качественному и количественному определению индивидуальных серосодержащих газооб разных соединений в замкнутый объем в течение различных сроков выдерж ки. Стерильными пробками были герметично укупорены в стерильные емко сти;

такие условия исследований газовой фазы полностью соответствовали реальным условиям хранения лекарственных препаратов.

На рисунках 2 и 3 представлены результаты миграции серосодержащих веществ из фармацевтических пробок в зависимости от времени хранения, изготовленных на основе резиновой смеси (р/с) марки 52-369/1.

Во всех исследованных образцах наблюдалась миграция серосодержа щих газообразных соединений сероокиси углерода (COS) и сероуглерода (CS2). За период исследований в течение 90 суток миграция сероводорода (H2S) из образцов не установлена.

При сравнительной оценке двух методов санитарных обработок, реко мендованных МЗ РФ, по миграции органических веществ, ионов металлов и газообразных серосодержащих веществ было установлено, что при использо вании метода санитарной обработки № 1 в водные вытяжки переходило большее количество органических веществ, но меньшее количество ионов металлов и газообразных серосодержащих веществ в замкнутый воздушный объем. При применении санитарной обработки № 2 миграция органических веществ меньше, а газообразных серосодержащих веществ и ионов металлов значительно больше. Сопоставление результатов двух методов санитарных обработок: 1-го как наиболее «агрессивного» и 2-го – более «щадящего», не выявило явного преимущества одного перед другим.

Содержание CS2, мг/м Содержание COS, мг/м 12 10 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 Время хранения, сут. Время хранения, сут.

Рис. 2 Содержание COS в емкостях, Рис. 3 Содержание CS2 в емкостях, укупоренных пробками из р/с укупоренных пробками из р/с марки 52-369/ марки 52-369/ 1- нестерильная;

2 – стерильная (метод санитарной обработки № 1: двукратное кипячение в 1% рас творе тринатрийфосфата и однократное в 0,1% растворе соляной кислоты, с после дующей паровой дезинфекцией при температуре 130С в течение 60 минут и стери лизацией при температуре 120С в течение 30 минут и давлении 1 атм.);

3 – стерильная (метод санитарной обработки № 2: мойка в 0,3% растворе ОП-7 при температуре 50С и кипячение в течение 5 минут в дистиллированной воде с после дующей паровой стерилизацией при температуре 120С в течение 30 минут и давле нии 1 атм.).

Для определения конкретного вещества, ответственного за образование и миграцию CS2 и COS, были изготовлены модельные резиновые смеси со става (в мас.ч.): ХБК-139 – 100;

мела-20,0;

технического углерода К-354 20,0;

MgО- 3,0;

ZnO- 5,0;

стеариновой кислоты-1,0;

вазелинового масла-2,45.

Состав вулканизующей группы варьировался (табл.6).

Таблица 6 - Результаты анализа серосодержащих газообразных веществ Вулканизующая группа, образец 1 образец 2 образец мас.ч.

Сера - 3,0 Тиурам Д - - 0, Определяемый компонент, время хранения, сут.

мг/м 1 7 54 1 7 54 1 7 Н2S - - - - - - - - COS - - - - - - - 0,5 3, CS2 - - - - - - - 1,2 7, «–» не обнаружено Полученные экспериментальные данные показали (табл. 6), что основ ным и единственным источником образования сероокиси углерода и сероуг лерода является ускоритель вулканизации – тиурам Д.

Предполагаемая схема образования:

H3C H3C CH T, P NC S S CN NH + CS2 + COS + S H2O CH3 H3C H3C S S Результаты санитарно-химических исследований используются при ус тановлении токсичности материала и готовых изделий по видам и количеству миграции органических веществ в водные вытяжки. Делать заключение об их токсичности только по этим результатам без учета миграции газообразных веществ из фармацевтических пробок, не гарантирует безопасность их при менения. Газообразные серосодержащие вещества накапливаются над сыпу чими и жидкими лекарственными формами, могут взаимодействовать с ними и изменять их фармакологические и функциональные свойства.

Таким образом, проведенные исследования по миграции веществ из фармацевтических пробок показали, что в лекарственные препараты мигри руют почти все вещества, вводимые как в состав каучуков и резин на их ос нове, так и образовавшиеся в процессе санитарных обработок.

Широкое использование современного аналитического оборудования и разработанные специальные методики исследований позволили качественно и количественно идентифицировать вещества, мигрирующие из фармацевти ческих пробок и определить источник их образования. Проведенные иссле дования позволили выявить новые направления работ и пути решений по по вышению качества и безопасности изделий медицинского назначения, в том числе фармацевтических пробок, используемых для укупорки лекарственных препаратов.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ 1. Проведены комплексные исследования по идентификации веществ, мигрирующих из фармацевтических пробок на основе бутил- и галобутил каучуков в контактирующие среды, определены их молекулярные массы, элементный состав, структура и предполагаемый источник образования. По казано, что составы идентифицированных веществ, мигрирующих в контак тирующие среды, отечественных и зарубежных производителей практически не отличались друг от друга.

2. С использованием высокочувствительных аналитических методов анализа в водных вытяжках впервые были обнаружены изопропилмиристат и этиловый эфир 2-метил-1,3-диоксан-2 пропионовой кислоты.

3. Установлено, что тиурам Д в процессе вулканизации полностью пре терпевает превращения с образованием в жидких средах тетраметилтиомоче вины и диметилтиокарбамата цинка, и в газообразных средах - сероокиси уг лерода (COS) и сероуглерода (CS2).

4.Установлено, что для снижения миграции токсичных веществ в вод ные вытяжки из состава резиновых смесей необходимо исключить литопон, нетоксол и технический углерод, а также снизить содержание вулканизую щей группы.

5. Разработана методика по определению индивидуальных газообраз ных серосодержащих веществ, выделяющихся из фармацевтических пробок, которая позволила идентифицировать и количественно определить содержа ние сероокиси углерода и сероуглерода в закрытом воздушном объеме.

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК, для размещения материалов диссертации:

1. Портная, А.Ц. Идентификация несвязанных веществ в медицинских резиновых пробках и примесей, перешедших в водные вытяжки (имитаторы лекарственных препаратов) аналитическими методами высокого разрешения /А.Ц. Портная, Д.Р. Шарафутдинова, Н.Б. Березин, Н.Н. Симонова, А.Г. Лиа кумович, Ю.Я. Ефремов // Вестник Казанского технологического универси тета.-2009. -№ 5.-С. 372-380.

2. Холин, К.В. Контроль миграции ионов металлов в водные вытяжки из медицинских резиновых смесей методом атомно-эмиссионной спектро скопии с индуктивно-связанной плазмой/ К.В. Холин, Э.И. Галеева, А.Ц.

Портная, М.К. Кадиров, Е.С. Нефедьев // Вестник Казанского технологиче ского университета.-2010. -№ 2.-С. 471-475.

3. Портная, А.Ц. Исследование и количественное определение продук тов миграции веществ из резин медицинского назначения на основе бутил- и галобутилкаучуков / А.Ц.Портная, К.В.Холин, А.Ф.Фаткуллина, Д.Р. Шара футдинова, А.Г.Лиакумович, Ю.Я. Ефремов // Известия Высших учебных заведений. Химия и химическая технология.- 2010.-№ 9.- Т. 53.- С. 83-87.

Научные статьи в сборниках и материалах конференций:

1. Портная, А.Ц. Идентификация веществ и примесей, выделяющихся из медицинских резиновых пробок в водные вытяжки (имитаторы лекарст венных препаратов) с использованием аналитических методов высокого раз решения / Портная А.Ц., Шарафутдинова Д.Р., Симонова Н.Н., Лиакумович А.Г.// Тезисы докладов IV Всероссийской научной конференции «Физико-химия процессов переработки полимеров».- Иваново, 2009.-С. 168.

2. Portnaya, A. Ts. Identification of unbound substances in medical rubber stoppers by analytical methods of the high permission/ A.Ts. Portnaya, D.R. Shara futdinova, N.N., Simonova, A.G. Liakumovich //

Abstract

book «Modern prob lems of polymer science» - 5th Saint-Petersburg Young Scientists Conference. Saint-Petersburg, 2009.-P. 86.

3. Портная, А.Ц. Миграция веществ из резиновых пробок под действи ем методов санитарно-химических обработок и идентификация веществ в водных вытяжках /А.Ц. Портная, А.Г. Лиакумович // Материалы IV между народной студенческой научно-практической конференции «Традиции, тен денции и перспективы в научных исследованиях».- Чистополь, 2009.-Т.2. С.162-163.

4. Портная, А.Ц. Разработка и использование методов пробоподготовки для снятия масс- и хромато-масс-спектров / А.Ц. Портная, А.Г. Лиакумович // Региональный фестиваль студенческой молодежи «ЧГУ-2009».-Чебоксары, 2010.-С. 228.

5. Портная, А.Ц. Применение аналитических методов в идентификации веществ, выделяющихся из медицинских резиновых пробок / А.Ц. Портная, Д.Р. Шарафутдинова, А.Г. Лиакумович, Ю.Я. Ефремов // Тезисы докладов XIII Международной конференции молодых ученых, студентов и аспирантов «Синтез, исследование свойств, модификация и переработка высокомолеку лярных соединений».- Казань, 2009.-С.264.

6. Портная, А.Ц. Комплексные исследования миграции органических веществ и катионов металлов из медицинских резин, используемых в произ водстве фармацевтических пробок / А.Ц. Портная, К.В. Холин, Н.Н. Симоно ва, А.Г. Лиакумович // Сборник тезисов пленарных, устных и приглашенных докладов V Всероссийской Каргинской конференции «Полимеры – 2010». Москва, 2010.-С.147.

7. Портная, А.Ц. Селективное определение газообразных веществ, миг рирующих из фармацевтических пробок, в закрытый воздушный объем / А.Ц.

Портная, А.Г. Лиакумович // Сборник материалов Всероссийской научной школы для молодежи «Проведение научных исследований в области иннова ций и высоких технологий нефтехимического комплекса».- Казань, 2010. С.137.

Соискатель А.Ц. Портная

 

Похожие работы:





 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.